ASCO 2018 – Ergebnisse der Phase-III-Studie OPTIMISMM: Verbesserung des progressionsfreien Überlebens durch Triplettkombination PVd bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in einem frühen Krankheitsstadium

(13.06.2018, Pharma-Zeitung.de) SUMMIT, New Jersey - Copyright by Business Wire - Celgene Corporation

OPTIMISMM ist die erste Phase-III-Studie mit klinischen Ergebnissen zum Einsatz einer Pomalidomid-Triplettkombination bei Patienten, die alle zuvor eine Lenalidomid-Therapie erhalten haben

Die Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) gab Ergebnisse aus OPTIMISMM1, einer randomisierten, offenen, internationalen klinischen Phase-III-Studie bekannt, die ein Kombinationsregime aus IMNOVID® (Pomalidomid), Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (rrMM) untersucht, die mindestens eine vorausgegangene Therapie, darunter REVLIMID® (Lenalidomid), erhalten haben. Die Ergebnisse wurden im Rahmen der 54. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert, die vom 1. bis 5. Juni 2018 in Chicago (Illinois/USA) stattfand.

In der OPTIMISMM-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd) im Vergleich zu Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) bei Patienten mit frühem rrMM (eine bis drei vorausgegangene Therapien) untersucht. Es handelt sich um die einzige Phase-III-Studie mit Ergebnissen zum Einsatz einer Triplettkombination bei Patienten, die zuvor alle eine Behandlung mit Lenalidomid erhalten haben. Da sich Lenalidomid in der Myelomtherapie zum Behandlungsstandard in der Erstlinientherapie entwickelt, besteht für diese vorbehandelte Patientengruppe ein zunehmender Behandlungsbedarf.

Die Analyse der Ergebnisse zeigte, dass die Behandlung mit PVd im Vergleich zu Vd zu einem signifikant verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS) sowie zu einem früheren, tieferen und länger anhaltenden Ansprechen bei diesen Patienten führte. Die Studie, die einen hohen Prozentsatz an Lenalidomid(LEN)-refraktären Patienten (PVd: 71 % vs. Vd: 69 %) aufwies, erreichte ihren primären Endpunkt des PFS. Die mit PVd behandelten Patienten erzielten ein statistisch signifikant längeres PFS als die Patienten im Vd-Arm (11,20 Monate vs. 7,10 Monate [p = < 0,0001; HR 0,61; 95 % CI: (0,49 – 0,77)]), wodurch das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod im PVd-Arm um 39 Prozent reduziert war. Der PFS-Vorteil wurde auch in den folgenden Patientensubgruppen beobachtet: LEN-refraktär, nicht-LEN-refraktär, Vorbehandlung mit einem Proteasominhibitor (PI) oder Hochrisiko-Zytogenetik. Die Gesamtansprechrate (ORR), einer der sekundären Endpunkte der Studie, war im PVd-Arm ebenfalls signifikant höher als im Vd-Arm (82,2 % bzw. 50,0 %, p < 0,001). Darüber hinaus war die Zeit bis zum Ansprechen auf die Therapie im PVd-Arm kürzer (PVd: 0,9 Monate vs. Vd: 1,4 Monate) und die Rate kompletter Remissionen im PVd-Arm höher (PVd: 15,7 % PVd vs. Vd: 4,0 %). Bei den Patienten, die mit PVd behandelt wurden, war zudem die Dauer des Ansprechens länger als bei Patienten, die Vd erhielten (PVd: 13,7 Monate vs. Vd: 10,9 Monate).

In einer explorativen Subgruppenanalyse zeigten Patienten, die eine Vortherapie erhalten hatten, ein längeres PFS (PVd: 20,73 Monate (n = 111) vs. Vd: 11,63 Monate (n = 115)) und höhere ORR (PVd: 90,1 % vs. Vd: 54,8 %), wobei im PVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm ein um 46 % geringeres Risiko für Krankheitsprogression oder Tod bestand. Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehörten Gesamtüberleben und Sicherheit.

„Im Zusammenhang mit dem Auftreten eines Rezidivs in frühen Therapielinien besteht nach wie vor ein hoher Bedarf, potenzielle Behandlungsoptionen besser zu verstehen. Das gilt insbesondere für Patienten, die bereits eine vorausgegangene Lenalidomid-basierte Behandlung erhalten haben. Dies sind die ersten Phase-III-Ergebnisse, die eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten zeigen, die bereits eine vorausgegangene Behandlung mit Lenalidomid erhalten hatten und in den meisten Fällen Lenalidomid-refraktär sind“, erklärte Dr. med. Paul Richardson, Leiter des klinischen Programms und Direktor der klinischen Forschung, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (Grad 3/4), die unter der Behandlung auftraten, waren Neutropenie (PVd: 42 % vs. Vd: 9 %), Infektionen (PVd: 31 % vs. Vd: 18 %) und Thrombozytopenie (PVd: 27 % vs. Vd: 29 %). Tiefe Venenthrombosen (Grad 3/4) traten bei 0,7 % der Patienten im PVd-Arm und bei 0,4 % der Patienten im Vd-Arm auf. Zu Lungenembolien (Grad 3/4) kam es bei 4,0 % der Patienten, die PVd erhielten, gegenüber 0,4 % der Patienten unter Vd-Therapie. Keines der unerwünschten Ereignisse verlief tödlich. Sekundäre Primärmalignome traten bei 3,2 % (2,7 je 100 Personenjahre) der mit PVd und bei 1,5 % (1,2 je 100 Personenjahre) der mit Vd behandelten Patienten auf. Der häufigste Grund für einen Behandlungsabbruch war das Fortschreiten der Erkrankung.

„Die Ergebnisse der OPTIMISMM-Studie tragen dazu bei, den wachsenden Forschungsbereich neuer Kombinationsregime, die auf den IMiDs als tragendem Therapiegerüst basieren, weiter voranzubringen“, sagt Nadim Ahmed, President of Hematology and Oncology bei Celgene. „Wir freuen uns sehr über diese Daten, da sie das Potenzial einer Pomalidomid-basierten Tripletttherapie unterstreichen, die in einem früheren Krankheitsstadium eingesetzt werden kann. An der Studie nahmen auch Patienten teil, die PVd direkt nach einer Progression unter oder nach einer Lenalidomid-Therapie erhielten. Dabei handelt es sich um eine zunehmende und klinisch relevante Patientenpopulation, für die bisher keine Phase-III-Daten vorlagen.“

Pomalidomid plus Dexamethason in Kombination mit Bortezomib ist derzeit in keinem Land und für keine Indikation zugelassen.

ÜBER OPTIMISMM

OPTIMISMM ist die erste Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von PVd versus Vd als frühe Therapieoption bei Patienten mit rrMM (eine bis drei vorausgegangene Therapien) und vorangegangener Lenalidomid-(LEN)-Exposition, darunter LEN-refraktäre Patienten. Die multizentrische, internationale, offene, randomisierte klinische Phase-III-Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit einer aus IMNOVID® (Pomalidomid), Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd) bestehenden Kombinationstherapie mit einer aus Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) bestehenden Therapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom.

Diese globale Studie schloss 559 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom ein, die eine bis drei vorausgegangene Therapien, darunter mindestens zwei Lenalidomid-Behandlungszyklen, erhalten hatten und einen ECOG-Score von PS ≤ 2 aufwiesen. Eine vorherige Behandlung mit Bortezomib war zulässig, mit Ausnahme von Patienten, die unter einer Therapie mit zweimal wöchentlich verabreichtem Bortezomib 1,3 mg/m2 einen Progress gezeigt hatten. Die Patienten wurden bei Studienbeginn nach Alter (> bzw. ≤ 75 Jahre), Anzahl früherer Anti-Myelomtherapien (1 bzw. > 1) und β2-Mikroglobulinspiegel (< 3,5 mg/l gegenüber ≥ 3,5 bis ≤ 5,5 mg/l gegenüber > 5,5 mg/l) stratifiziert. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre im PVd-Arm und 68 Jahre im Vd-Arm.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu PVd oder Vd randomisiert. In 21-Tage-Zyklen erhielten die Patienten Pomalidomid 4 mg/Tag an Tag 1-14 (nur PVd-Arm), Bortezomib 1,3 mg/m2 an Tag 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an Tag 1 und 8 ab Zyklus 9 sowie Dexamethason 20 mg/Tag (10 mg, wenn > 75 Jahre) an den Tagen der Bortezomib-Dosierung und danach.

Über IMNOVID

IMNOVID® (Pomalidomid) ist strukturverwandt zu Thalidomid und in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und unter der letzten Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach deren Abschluss eine Progression gezeigt haben.

Die vollständigen europäischen Verschreibungsinformationen können Sie der aktuellen Fachinformation entnehmen.

Über Celgenes immunmodulierende Wirkstoffe

Immunmodulierende Wirkstoffe (Immunomodulatory Drugs; IMiDs®) sind die unternehmenseigenen, niedermolekularen, oral verfügbaren Substanzen von Celgene für die Behandlung verschiedener hämatologischer Neoplasien. Es wird vermutet, dass IMiDs mehrere Wirkmechanismen haben. So wurde nachgewiesen, dass sie die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie Produktion des IL-2-Zytokins und die Aktivität von CD8-positiven Effektor-T-Zellen steigern. Außerdem wurde festgestellt, dass IMiDs die Stimulation und Expression natürlicher Killerzellen (NK) beeinflussen und mit dem sogenannten Micro-Environment zusammenarbeiten, um das Immunsystem zum Angreifen der Krebszellen anzuregen und die Krebszellen auch direkt anzugreifen. Zusätzlich zu den immunmodulierenden Eigenschaften wird angenommen, dass IMiDs auch tumorizide und antiangiogene Aktivitäten aufweisen. Das Celgene-Portfolio an IMiD-Wirkstoffen hat sich daher zum tragenden Gerüst für die Erforschung der Behandlung des multiplen Myeloms entwickelt und IMiDs werden als Kombinationspartner in verschiedenen Erkrankungsstadien und Settings in einer wachsenden Zahl von Studien geprüft.

Über Celgene

Die Celgene Corporation hat ihren Hauptfirmensitz in Summit im US-Bundesstaat New Jersey und ist ein integriertes, weltweit agierendes Biopharmazieunternehmen. Der Fokus des Unternehmens liegt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung hämatologischer, onkologischer und schwerer Immun- und Entzündungserkrankungen mithilfe von Lösungen der nächsten Generation in den Bereichen Proteinhomöostase, Immunonkologie, Epigenetik, Immunologie und Neuroinflammation. Weitere Informationen finden Sie unter www.celgene.com. Folgen Sie Celgene auf sozialen Medien: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, Facebook und YouTube.

Zukunftsbezogene Aussagen

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Referenz:1 Richardson P. et al. EHA 2018, Abstract S847.


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