Data from the First Part of a Phase 2 Study Support the Approach of Treating the Most Common Form of Cystic Fibrosis (F508del) by Targeting the Underlying Cause of the Disease With a Combination of KALYDECO™ (ivacaftor) and VX-809
(06.11.2011, Pharma-Zeitung.de) ANAHEIM, Kalifornien - Copyright by Business Wire - Vertex Pharmaceuticals Incorporated
- Neue auf der North American CF Conference vorgelegte Daten zeigen eine Verringerung der Schweißchloridwerte bei Probanden mit der F508del-Mutation, die KALYDECO als Zugabe zu VX-809 verabreicht bekamen
- Patientenaufnahme für 2. Teil der Studie hat begonnen -
Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) gab heute die Daten des ersten Teils einer laufenden Phase-2-Studie bekannt, die zeigten, dass die Verabreichung einer Kombination der beiden CFTR-Modulatoren (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) KALYDECO™ (Ivacaftor, VX-770) und VX-809 die Behandlungsergebnisse von Patienten mit der häufigsten Form von Mukoviszidose (CF, von engl. Cystic Fibrosis) verbessern kann, indem sie auf die zugrundeliegende Krankheitsursache abzielt. Mukoviszidose wird von einer Fehlbildung des als CFTR bekannten Proteins hervorgerufen, das den Chloridtransfer durch die Oberfläche der Lungenzellen reguliert und so zur Befeuchtung und Schleimlösung in den Atemwegen beiträgt. Bei Menschen mit der häufigsten Mutation des CF-Gens, bekannt als F508del, erreicht das CFTR-Protein die Zelloberfläche nicht in normalen Mengen. Dies führt zu einem Aufbau von Schleim und anderen Komplikationen, die Lungenschäden verursachen können. Bei dieser Art der Mukoviszidose handelt es sich um eine der schwerwiegendsten Formen der Krankheit. In den USA liegt bei etwa 90 Prozent der Menschen mit Mukoviszidose mindestens eine Kopie der F508del-Mutation vor. Der bekannte CFTR-Korrektor VX-809 hilft, das CFTR-Protein an die Zelloberfläche zu bringen. KALYDECO ist als ein CFTR-Potentiator bekannt, der darauf abzielt, die Funktion des Proteins an der Zelloberfläche zu normalisieren.
Im ersten Teil der 21-tägigen Studie waren die Probanden in drei Behandlungsarme aufgeteilt, in denen sie über 14 Tage mit VX-809 (einmal täglich 200 mg) oder Palcebo behandelt wurden, gefolgt von sieben Tagen mit VX-809 (200 mg) in Kombination mit KALYDECO (150 mg oder 250 mg alle 12 Stunden) oder Placebo. Zur Studie wurden Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren aufgenommen, die zwei Kopien der F508del-Mutation aufwiesen. Die Daten aus dem ersten Teil der Studie zeigen eine nahezu doppelte Verringerung der Schweißchloridwerte bei einer Zugabe von KALYDECO (250 mg) zwischen Tag 14 und Tag 21 im Vergleich zur fortgesetzten Behandlung mit VX-809 allein. Die wichtigsten Ergebnisse von Teil 1 dieser Studie wurden im Juni 2011 bekanntgegeben und die vollständigen Daten werden nun auf der 25. NACFC-Jahreskonferenz (North American CF Conference) vorgelegt, die vom 3. bis 5. November 2011 in Anaheim, Kalifornien, stattfindet.
„Der erste Teil dieser Studie lieferte uns wichtige Informationen über die Art, auf die die Kombination von CFTR-Potentiator und CFTR-Korrektor Menschen mit der häufigsten Form von Mukoviszidose, die auch eine der schwersten Krankheitsformen ist, helfen kann“, sagte Chris Wright, M.D., Ph.D., Senior Vice President und Head of Global Medicines Development and Affairs von Vertex. „Wir freuen uns darauf, im zweiten Teil dieser Studie höhere Dosierungen und längere Behandlungszeiträume zu untersuchen.“
Im Hinblick auf die Häufigkeit und Art nachteiliger Ereignisse waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studiengruppen festzustellen und es traten keine ernsten nachteiligen Ereignisse auf. Die häufigsten beobachteten nachteiligen Ereignisse hingen mit den Atemwegen zusammen. Insgesamt lag deren Häufigkeit in allen Behandlungsarmen bei 50 Prozent.
Das CFTR-Protein fungiert als ein Chloridkanal, der den Transfer von Chlorid in und aus diesen Zellen ermöglicht und Sekundäreffekte auf Natriumionen bewirkt. Falls das Protein missgebildet ist oder fehlt, wie z. B. bei der Mukoviszidose, gerät der Salzhaushalt in bestimmten Geweben des Körpers aus dem Gleichgewicht. Aus diesem Grund haben Menschen mit Mukoviszidose einen höheren Gehalt von Chlorid, bzw. Salz, in ihrem Schweiß. Erhöhte Chloridkonzentrationen im Schweiß sind ein Diagnosemerkmal, das bei allen CF-Patienten auftritt und direkt auf die fehlerhafte CFTR-Aktivität in den Schweißdrüsen zurückzuführen ist. Die Messung der Chloridkonzentration im Schweiß ist seit mehr als 40 Jahren das Standardverfahren zur Diagnose von Mukoviszidose.
„Bei den Menschen mit der häufigsten Form von Mukoviszidose liegt eine Fehlbildung des CFTR-Proteins vor. Dabei erreicht es üblicherweise die Zelloberfläche nicht und, falls doch, ist es dort relativ ineffektiv“, sagte Michael Patrick Boyle, M.D., F.C.C.P., Associate Professor, Direktor des Johns Hopkins Adult Cystic Fibrosis Center und der wissenschaftliche Leiter dieser Studie. „Die in dieser Studie beobachtete Reduktion der Schweißchloridwerte zeigt, dass KALYDECO und VX-809 zusammen diese Mängel beheben und dass wir auf dem richtigen Weg sind, um möglicherweise mehr Menschen mit CF zu helfen.“
Über die Phase-2-Studie
Diese Daten stammen aus dem ersten Teil einer laufenden, mehrteiligen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-2-Studie, die zukünftigen klinischen Studien Erkenntnisse über die Verwendung des CFTR-Korrektors VX-809 in Verbindung mit dem CFTR-Potentiator KALYDECO liefern wird. Am ersten Teil der Studie nahmen 62 Mukoviszidosepatienten im Alter von mindestens 18 Jahren teil, bei denen zwei Kopien der F508del-Mutation im CFTR-Gen vorlagen. Das primäre Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von VX-809 und KALYDECO sowie ihrer Wirkung auf die CFTR-Funktion gemessen anhand der Schweißchloridkonzentration.
Teil 2 dieser Studie wird die Verabreichung von VX-809 allein über vier Wochen, gefolgt von der kombinierten Verabreichung von KALYDECO und VX-809 über weitere vier Wochen, untersuchen. Den Erwartungen zufolge soll die Studie mehrere Dosierungsniveaus von VX-809 beurteilen, darunter höhere Dosierungen und längere Behandlungszeiträume als im ersten Teil der Studie. Es wird erwartet, dass zur Studie etwa 100 Menschen mit Mukoviszidose aufgenommen werden, die eine oder zwei Kopien der F508del-Mutation aufweisen. Ähnlich wie im ersten Teil ist das primäre Ziel von Teil 2 der Studie die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von VX-809 und KALYDECO sowie ihrer Wirkung auf die CFTR-Funktion gemessen anhand der Schweißchloridkonzentration. Die Lungenfunktion wird als ein sekundärer Endpunkt gemessen. Die Patientenuntersuchung für Teil 2 dieser Studie begann im Oktober 2011.
Endergebnisse von Teil 1 der Phase-2-Studie
Sicherheit: Im ersten Teil dieser Studie wurden keine ernsten nachteiligen Ereignisse berichtet und das Nebenwirkungsprofil war während des siebentägigen Abschnitts, in dem VX-809 und KALYDECO in Kombination verabreicht wurden, mit dem der vorangegangenen 14 Behandlungstage vergleichbar, als VX-809 als Monotherapie angewendet wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen die Atemwege und traten in allen Studienarmen bei etwa der Hälfte der Probanden auf. Eine in der Monotherapiephase mit VX-809 behandelte Person brach die Therapie aufgrund zunehmender Atemwegsymptome während der ersten sieben Tage der Studie ab.
Schweißchlorid: Einer der primären Endpunkte der Studie war die Wirkung auf die CFTR-Funktion gemessen anhand der Schweißchloridkonzentration während der Kombinationstherapiephase der Studie (Tag 14 bis Tag 21). Erhöhte Schweißchloridwerte sind ein diagnostisches Erkennungsmerkmal von Mukoviszidose und werden durch eine Funktionsstörung des CFTR-Proteins hervorgerufen. Während die Reduktion der Schweißchloridkonzentration kein klinisch validierter Endpunkt ist, gilt sie als ein Indiz für eine verbesserte CFTR-Funktion. Die Chloridmenge im Schweiß wird mit einem gängigen Hauttest festgestellt. Bei Menschen mit Mukoviszidose ist die Schweißchloridkonzentration typischerweise auf über 60 mmol/L erhöht, während Werte von weniger als 40 mmol/L normal sind.
In Teil 1 dieser Studie lagen die Ausgangswerte der Schweißchloridkonzentration in den drei Studienarmen bei etwa 100 mmol/L. Innerhalb der jeweiligen Probandengruppen wurden die folgenden durchschnittlichen Veränderungen der Schweißchloridkonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt:
Behandlungsarm Mittlere Veränderung des Schweißchloridgehalts innerhalb der Gruppe gegenüber den Ausgangswerten(Tag 0 und Tag 14) Tag 0 — 14:VX-809 allein Tag 14 - 21: VX-809kombiniert mit KALYDECO Arm 1 (n=20): VX-809 (200mg);VX-809 (200 mg) kombiniertmit KALYDECO (150 mg) -4,21 mmol/L (p=0,008) -2,24 mmol/L (p=0,163) Arm 2 (n=21): VX-809 (200mg);VX-809 (200 mg) kombiniertmit KALYDECO (250 mg) -9,10 mmol/L (p<0,001) Arm 3 (n=21): VX-809 Placebo;VX-809 Placebo kombiniert mitKALYDECO Placebo -2,86 mmol/L (p=0,179) +1,25 mmol/L (p=0,446)Eine statistisch signifikante Reduktion des Schweißchloridgehalts von 9,10 mmol/L (p<0,001) wurde festgestellt, nachdem KALYDECO (250 mg) von Tag 14 bis Tag 21 zusammen mit VX-809 (200 mg) verabreicht wurde. Im Vergleich zum Ausgangswert (Tag 0) verringerte sich die Schweißchloridkonzentration bei den mit der Kombination behandelten Probanden dieses Studienarms um 13,17 mmol/L.
Bei acht der 17 Patienten mit auswertbaren Daten in Arm 2 ging die Schweißchloridkonzentration um mehr als 15,0 mmol/L zurück, während sie bei vier dieser 17 Patienten um mehr als 20,0 mmol/L abnahm. Vier der 21 Patienten dieses Studienarms wurden nicht in die Responderanalyse (n = 17) aufgenommen, da von ihnen zu den relevanten Zeitpunkten keine auswertbaren Daten vorlagen. In allen Studienarmen kehrten die Schweißchloridkonzentrationen nach Abschluss der Verabreichung von VX-809 und KALYDECO zum Ausgangswert zurück.
Über CFTR und CFTR-Modulatoren
Mukoviszidose wird von fehlgebildeten oder fehlenden CFTR-Proteinen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) hervorgerufen, die einen unzureichenden Ionenaustausch durch Zellmembranen verursachen, unter anderem in der Lunge. Die Folge davon ist, dass sich ein anomal zähflüssiger Schleim ansammelt, der chronische Lungeninfektionen und fortschreitende Organschäden hervorruft. In den USA liegt bei etwa 90 Prozent der Menschen mit Mukoviszidose mindestens eine Kopie der F508del-Mutation vor. Bei dieser Patientengruppe erreichen die CFTR-Proteine nicht die Zelloberfläche in normalen Mengen und erfüllen ihre Funktion dort nicht richtig. Als ein CFTR-Korrektor zielt VX-809 auf eine Steigerung der CFTR-Funktion ab, indem er die Bewegung von CFTR zur Zelloberfläche unterstützt. Sobald diese CFTR-Proteine dort angekommen sind, hält der CFTR-Potentiator KALYDECO sie länger geöffnet, um den Transport von Chloridionen durch die Zellmembran zu verbessern.
Vertex hat bei der US-Arzneimittelbehörde FDA und der Europäischen Arzneimittelagentur beantragt, den Handelsnamen KALYDECO (Ivacaftor) für VX-770 zu verwenden.
Über die Mukoviszidose
Mukoviszidose ist eine lebensbedrohliche Erbkrankheit, von der etwa 30.000 Menschen in den USA und 70.000 Menschen weltweit betroffen sind. Die durchschnittliche Lebenserwartung einer an Mukoviszidose erkrankten Person liegt derzeit bei etwa 38 Jahren. Dem 2010 Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report zufolge weisen etwa 4 Prozent aller Mukoviszidosepatienten in den USA mindestens eine Kopie der G551D-Mutation auf, bei 48 Prozent liegen zwei Kopien der F508del-Mutation vor und weitere 40 Prozent der US-amerikanischen Mukoviszidosepatienten haben eine Kopie der F508del-Mutation.
Langjährige Kooperation mit Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT)
Vertex begann sein Forschungsprogramm über Mukoviszidose im Jahr 1998 im Rahmen eines Gemeinschaftsprojekts mit CFFT, der gemeinnützigen Tochtergesellschaft der Cystic Fibrosis Foundation, die sich in der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln engagiert. Diese Zusammenarbeit wurde ausgeweitet, um die Entdeckung und Entwicklung von KALYDECO und anderen CFTR-Modulatoren voranzutreiben.
Über die Cystic Fibrosis Foundation
Die Cystic Fibrosis Foundation ist die weltweit führende Organisation auf der Suche nach einem Heilmittel für Mukoviszidose . Die Stiftung finanziert mehr Projekte in der Mukoviszidoseforschung als jede andere Organisation und nahezu alle heute erhältlichen Medikamente zur Behandlung der Krankheit wurden durch ihre Unterstützung möglich gemacht. Die Stiftung hat ihren Hauptsitz in Bethesda, Maryland, und sie unterstützt und akkreditiert ein nationales Netz von Pflegezentren, das vom National Institutes of Health als ein Modell für die Pflege chronisch erkrankter Patienten anerkannt wurde. Die CF Foundation ist eine spendenunterstützte gemeinnützige Organisation. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte www.cff.org.
Über Vertex
Vertex schafft neue Möglichkeiten in der Medizin. Unser Team entdeckt, entwickelt und kommerzialisiert innovative Therapien, die Menschen mit ernsten Krankheiten ein besseres Leben ermöglichen.
Die Wissenschaftler von Vertex und unsere Kooperationspartner arbeiten an neuen Arzneimitteln, um Hepatitis C, Mukoviszidose, rheumatoide Arthritis, Epilepsie und andere lebensbedrohliche Krankheiten zu heilen oder zumindest erhebliche Behandlungsfortschritte zu erzielen.
Das Unternehmen wurde vor mehr als 20 Jahren in Cambridge im US-Bundesstaat Massachusetts gegründet und unterhält nun laufende weltweite Forschungsprogramme und Niederlassungen in den USA, Kanada und Großbritannien. Derzeit beschäftigt Vertex mehr als 1900 Mitarbeiter weltweit. In der Fachzeitschrift Science belegte Vertex im Jahr 2011 den Spitzenplatz auf der Rangliste der besten Arbeitgeber im Bereich der Biowissenschaften.
Hinweis zu zukunftsbezogenen Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, einschließlich Aussagen über (i) die Daten aus dem ersten Teil der Phase-2-Studie, welche den Ansatz zur Behandlung der häufigsten Form von Mukoviszidose unterstützen, bei dem eine Kombination von KALYDECO und VX-809 auf die Grundursachen der Krankheit abzielt; (ii) die Ansicht, dass sich Vertex auf dem richtigen Weg befindet, um möglicherweise mehr Menschen mit diesem Kombinationsansatz helfen zu können; und (iii) das Konzept und die Ziele des zweiten Teils der Phase-2-Studie. Während das Unternehmen die in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsbezogenen Aussagen für zutreffend hält, unterliegen diese Aussagen Risiken und Ungewissheiten, aufgrund derer die tatsächlichen Ergebnisse maßgeblich von den Darstellungen der zukunftsbezogenen Aussagen abweichen könnten. Zu diesen Risiken und Ungewissheiten gehören unter anderem das Risiko, dass die Anstrengungen zur Entwicklung von VX-809 als Kombinationstherapie mit KALYDECO aus technischen, wissenschaftlichen, marktwirtschaftlichen, finanziellen oder anderen Gründen eingestellt werden, dass in Zukunft ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil von VX-809 oder KALYDECO entdeckt werden könnte, welches die weitere Entwicklung von VX-809 oder KALYDECO in Frage stellt, und andere Risiken, die in dem Jahresbericht und den vierteljährlichen Zwischenberichten von Vertex an die US-amerikanische Börsenaufsicht SEC unter der Überschrift „Risk Factors“ aufgeführt sind. Diese Berichte sind über die Unternehmenswebsite unter www.vrtx.com erhältlich. Vertex verpflichtet sich nicht, die Inhalte dieser Mitteilung zu aktualisieren, falls neue Informationen vorliegen.
(VRTX-GEN)
Weitere Informationen anfordern
Kontaktieren Sie den Autor um weitere Informationen zu erhalten. Füllen Sie das folgende Formular aus und erhalten Sie kostenfrei und unverbindlich weitere Informationen vom Anbieter.
Weitere Pressemitteilungen von Vertex Pharmaceuticals Incorporated
