Daten aus Phase-2-Studie über Dexpramipexol bei ALS im Fachmagazin Nature Medicine veröffentlicht

(30.11.2011, Pharma-Zeitung.de) PITTSBURGH - Copyright by Business Wire - Knopp Biosciences LLC

Knopp Biosciences LLC meldete heute, dass das Fachmagazin Nature Medicine die umfassenden Ergebnisse seiner Phase-2-Studie über Dexpramipexol zur Behandlung von Menschen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) veröffentlicht hat. Dexpramipexol, ein niedermolekularer Modulator der mitochondrialen Bioenergetik, befindet sich derzeit in der 3. Entwicklungsphase unter einem weltweiten exklusiven Lizenzvertrag mit Biogen Idec.

„Die Ergebnisse dieser Phase-2-Studie zeigen, warum wir so begeistert über das schnelle Fortschreiten von Dexpramipexol in eine Phase-3-Studie sind“, sagte Merit Cudkowicz, M.D., die Hauptautorin des Manuskripts für Nature Medicine und Direktorin der MDA ALS-Klinik am Massachusetts General Hospital und des Northeast ALS Consortium. Dr. Cudkowicz war die wissenschaftliche Leiterin der Phase-2-Studie über Dexpramipexol bei ALS. „Im Rahmen dieser gut kontrollierten Phase-2-Studie entdeckten wir einen offensichtlich klinisch signifikanten, dosierungsabhängigen Effekt auf sowohl die Organfunktion als auch die Mortalität - ein wichtiger Meilenstein. Dies ist das erste Mal, dass Daten eines Arzneimittelkandidaten für ALS auf Verbesserungen von sowohl Funktion als auch Mortalität hindeuten.“

Die klinische Phase-2-Studie wurde von Knopp und den wissenschaftlichen Leitern des Unternehmens ausgearbeitet und an 20 Standorten in den USA durchgeführt. Sie stützte sich auf ein neuartiges Konzept für eine ALS-Studie, bei dem die gleichen Probanden doppelt randomisiert wurden und so im Grunde genommen zwei verschiedene Doppelblindstudien bildeten, anhand derer sich die Behandlungseffekte im Hinblick auf Sicherheit, Funktionsverlust und Mortalität beobachten ließen. Im 1. Teil der Studie erhielten 102 Probanden über 12 Wochen tägliche Dosierungen von jeweils 50 mg, 150 mg oder 300 mg von Dexpramipexol bzw. Placebo. Im 2. Teil der Studie bekamen die 92 verbleibenden Probanden über eine einzelverblindete Auswaschungsperiode von 30 Tagen hinweg Placebo verabreicht, woraufhin sie erneut randomisiert wurden und über 24 Wochen tägliche Dosierungen von entweder 50 mg oder 300 mg erhielten.

Der in Nature Medicine veröffentlichte Artikel beschreibt die in beiden Teilen der Studie beobachteten Wirkungen, einschließlich der Effekte auf Funktion und Mortalität. Während der 12 Wochen von Teil 1 gab es keine Todesfälle. In der 30-tägigen Auswaschungsperiode traten drei Todesfälle auf, wobei es sich ausnahmslos um Patienten handelte, die im 1. Teil ein Placebo oder eine niedrige Dosierung (50 mg) erhalten hatten. Während der 24-wöchigen doppelblinden aktiven Behandlungsperiode in Teil 2 kam es zu 12 Todesfällen. Neun davon waren mit der niedrigen Dosis (50 mg) behandelt worden, während drei die hohe Dosis (300 mg) erhalten hatten. Dies entsprach einer 68-prozentigen Verringerung des Mortalitätsrisikos in der mit 300 mg behandelten Gruppe während der 24 Wochen von Teil 2 (p=0,07).

Der Artikel beschreibt außerdem die Behandlungseffekte auf das Fortschreiten der Krankheit in beiden Studienteilen, die anhand der revidierten ALS-Funktions-Bewertungsskala (ALSFRS-R, ALS Functional Rating Scale Revised) ermittelt wurden, ein weithin angewendetes und validiertes Messsystem für die Organfunktion. In Teil 1 wurde zwar in allen Dosierungsgruppen kein signifikanter Gesamteffekt auf die Funktionswerte festgestellt (p=0,11), der durchschnittliche Verlustgefälle der mit 300 mg behandelten Patienten war aber um 39 Prozent geringer als das der Placebogruppe (0,88 Einheiten pro Monat vs. 1,28 Einheiten pro Monat). Ein dosierungsabhängiger Trend war bei der Abmilderung des durchschnittlichen Rückgangs der ALSFRS-R-Werte vom Studienbeginn bis nach 12 Behandlungswochen zu beobachten (4,0 Punkte in der Placebogruppe, 3,0 Punkte in der 50-mg-Gruppe, 2,5 Punkte in der 150-mg-Gruppe und 2,0 Punkte in der 300-mg-Gruppe, d. h. der durchschnittliche Rückgang war in der 300-mg-Gruppe um 50 Prozent schwächer als in der Placebogruppe).

Der günstigere Trend der Funktionsentwicklung in der 300-mg-Gruppe wurde in Teil 2 der Studie aufrechterhalten. Der Funktionsverlust war dort um 20,5 Prozent schwächer als in der mit 50 mg behandelten aktiven Kontrollgruppe (p=0,177).

Ein bedeutender Effekt trat in der kombinierten Auswertung der Funktions- und Überlebenswerte zutage (CAFS, Combined Assessment of Function and Survival), ein kombinierter Test, der funktionelle Ergebnisse unter Berücksichtigung der Mortalität analysiert. Bei diesem im Vorfeld festgelegten Verfahren, das während Teil 2 der Studie durchgeführt wurde, war der durschnittliche CAFS-Wert in der 300-mg-Gruppe um 27 Prozent höher (günstigere Behandlungsergebnisse) als in der 50-mg-Gruppe (p=0,046).

Dexpramipexol zeigte in dieser Phase-2-Studie ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das für die weitere Untersuchung in einer Phase-3-Studie spricht. Zu den beobachteten nachteiligen Ereignissen gehörten Stürze, Muskelschwäche, postpunktionelles Syndrom (Schmerzen nach Lumbalpunktion) und Kopfschmerzen, wobei es keine Häufigkeitsunterschiede zwischen den Dosierungsgruppen gab. Seltene Fälle von reversibler Neutropenie wurden bei den Probanden der 300-mg-Gruppe in beiden Teilen der Studie beobachtet.

Über Dexpramipexol

Dexpramipexol (auch als KNS-760704 bekannt) ist ein niedermolekulares Benzothiazol, das den Ergebnissen präklinischer Modellversuche zufolge die Mitochondrienfunktion verbessert und Neuronen unter Stress erheblichen Schutz bietet. Dexpramipexol ist durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit gekennzeichnet, ist wasserlöslich, wird renal ausgeschieden und hat eine nur moderate Proteinbindung. Der Wirkstoff wurde ursprünglich von James Bennett, M.D., Ph.D. während seiner Zeit an der University of Virginia als Arzneimittelkandidat für ALS identifiziert. Dexpramipexol wurde von der US-Arzneimittelbehörde FDA und der Europäischen Kommission als Orphan-Medikament für die Behandlung von ALS-Patienten anerkannt und von der FDA in das beschleunigte Zulassungsverfahren aufgenommen.

Über ALS

Die amyotrophe Lateralsklerose, die auch als Lou-Gehrig-Syndrom oder Motorneuronerkrankung bezeichnet wird, ist eine generell und schnell tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch fortschreitende Muskelschwäche und Muskelschwund gekennzeichnet ist. ALS tritt bei Erwachsenen in der Lebensmitte auf und stellt eine erhebliche Belastung für die Betreuungspersonen und das Gesundheitssystem dar. In den USA leiden etwa 20.000 Menschen an der Krankheit, während weltweit etwa zwei von 100.000 Menschen von ihr betroffen sind. Neben symptomatischen Behandlungen wurde bisher nur ein Arzneimittel für ALS zugelassen. Die Lebenserwartung nach Auftreten der Symptome liegt normalerweise zwischen drei und fünf Jahren.

Über Knopp Biosciences LLC

Knopp Biosciences LLC mit Sitz in Pittsburgh, US-Bundesstaat Pennsylvania, ist ein pharmazeutisches Forschungs- und Entwicklungsunternehmen. Auf der Grundlage von Innovation, Erfahrung und Kooperation spezialisiert es sich auf die Bereitstellung bahnbrechender Behandlungsoptionen für unterversorgte neurologische Krankheiten. Der aussichtsreichste Produktkandidat des Unternehmens ist Dexpramipexol, ein oral bioverfügbares Kleinmolekül zur Behandlung von ALS, das sich in der 3. klinischen Entwicklungsphase befindet. Biogen Idec hat eine weltweite Exklusivlizenz für die Entwicklung und Kommerzialisierung von Dexpramipexol von Knopp erworben, wobei Knopp die Entwicklung unterstützt und bestimmte Kommerzialisierungsaktivitäten in den USA übernimmt. Die Entdeckungsplattform von Knopp zielt auf die Identifizierung der nächsten Generation von mitochondrialen bioenergetischen Modulatoren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und anderer neurodegenerativer Leiden.

Diese Pressemitteilung enthält „zukunftsbezogene Aussagen“, darunter Aussagen im Zusammenhang mit geplanten aufsichtsrechtlichen Antragstellungen und klinischen Entwicklungsprogrammen für Dexpramipexol. Alle zukunftsbezogenen Aussagen basieren auf den gegenwärtigen Annahmen und Erwartungen des Managements und beinhalten Risiken, Ungewissheiten und andere wichtige Faktoren, darunter insbesondere die Ungewissheiten, die klinischen Studien und Produktentwicklungsprogrammen innewohnen, die Verfügbarkeit von Finanzmitteln zur Unterstützung der fortgesetzten Forschungsarbeiten und Studien, die Verfügbarkeit oder potenzielle Verfügbarkeit alternativer Therapien oder Arzneimittel, das Bestehen von Patentschutz für die Entdeckungen und strategischen Allianzen sowie andere Faktoren, aufgrund derer die tatsächlichen Ergebnisse von Knopp von unseren Erwartungen abweichen könnten. Es kann nicht gewährleistet werden, dass die Entwicklung oder Herstellung von Dexpramipexol erfolgreich verläuft oder dass die Endergebnisse klinischer Studien die aufsichtsrechtlichen Zulassungen unterstützen, die zur Vermarktung der Produkte erforderlich sind. Knopp verpflichtet sich in keiner Weise zur öffentlichen Aktualisierung oder Überarbeitung zukunftsbezogener Aussagen infolge neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder sonstiger Gründe.

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