Ergebnisse der AMBITION-Studie zur Erstbehandlung mit Letairis und Tadalafil bei pulmonalarterieller Hypertonie im The New England Journal of Medicine veröffentlicht
(29.08.2015, Pharma-Zeitung.de) FOSTER CITY, Kalifornien (USA) - Copyright by Business Wire - Gilead Sciences, Inc.
Das Unternehmen Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ: GILD) hat heute detaillierte Ergebnisse aus der AMBITION-Studie bekannt gegeben. Es handelt sich um eine randomisierte Doppelblind-Multizentrumsstudie einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit AMBrIsentan und Tadalafil bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (pulmonary arterial hypertensION). AMBITION wurde in Zusammenarbeit mit GlaxoSmithKline (GSK) durchgeführt. Durch eine Kombinationstherapie mit Letairis® (Ambrisentan) und Tadalafil konnte das Risiko eines Behandlungsfehlschlags im Vergleich zu den zusammengefassten Ergebnissen der Monotherapiearme mit Letairis beziehungsweise Tadalafil um 50 Prozent gesenkt werden (hazard ratio = 0,50; 95 Prozent CI: 0,35, 0,72; p<0,001). Diese Daten wurden im The New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Letairis, ein selektiver Endothelin-Typ-A-Rezeptorantagonist, und Tadalafil, ein PDE5-Hemmer, sind beide in den USA, der EU und anderen Einzelländern als einmal täglich zu verabreichende Therapieform für Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (PAH) (WHO Group 1) mit Symptomen der funktionalen WHO-/NYHA Klassen II und III zugelassen. Letairis ist in den USA zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit und zur Verlangsamung einer klinischen Verschlechterung sowie in der EU unter dem Markennamen Volibris® zur Erhöhung der Belastbarkeit indiziert. Tadalafil 40 mg ist in den USA und in der EU jeweils zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit beziehungsweiwse Erhöhung der Belastbarkeit indiziert. Präklinische Daten haben bereits nahelegt, dass diese Therapien synergistische Wirkungen haben könnten. Die gemeinsame Gabe von Letairis und Tadalafil ist jedoch momentan nicht zugelassen.
„Bei der bisher einzigen anderen veröffentlichten ereignisgesteuerten Studie größeren Maßstabs wurde ein Endothelin-Rezeptorantagonist bei behandlungsunerfahrenen Patienten oder Patienten mit Hintergrundtherapie mit Plazebo verglichen. Alle Patienten der AMBITION-Studie erhielten jedoch eine zugelassene Therapie für PAH”, sagte Dr. med. Lewis J. Rubin, emeritierter Professor der University of California San Diego und Co-Vorsitzender der AMBITION-Leitungsgruppe. „Daher ist die Größenordnung der Auswirkungen dieser Kombination im Vergleich zu einer aktiven Monotherapie eindrucksvoll, vor allem bei Patienten der funktionalen WHO-Klasse II. Bei diesen konnten wir eine Senkung des Risikos eines Behandlungsfehlschlags gegenüber einer Monotherapie um fast 80 Prozent beobachten.”
AMBITION war eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie der Phasen 3/4, bei der die Sicherheit und Effizienz einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit einem Prüfpräparat aus Letairis und Tadalafil mit einer Erstlinien-Monotherapie mit entweder Letairis oder Tadalafil bei Patienten mit PAH der funktionalen WHO-/NYHA Klassen II und III verglichen werden sollte. Im Rahmen der primären Studienanalyse wurden 500 Patienten randomisiert (2:1:1) und erhielten entweder Letairis und Tadalafil (n=253) oder eine Monotherapie mit Letairis (n=126) oder Tadalafil (n=121) (titriert jeweils von 5 mg bis 10 mg einmal täglich und von 20 mg bis 40 mg einmal täglich jeweils für Letairis oder Tadalafil)
Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinischen Fehlereignis, ein zusammengesetzter Endpunkt, der sowohl die herkömmlichen Endpunkte einer klinischen Verschlechterung (Tod, Klinikaufenthalt und Verschlimmerung einer Erkrankung) als auch die Komponente einer nicht zufriedenstellenden langfristigen klinischen Reaktion umfasst (sämtliche Ereignisse von einem unabhängigen, verblindeten Ausschuss beurteilt).
Der Hauptfaktor für den Therapieeffekt auf den zusammengesetzten primären Endpunkt der Zeit bis zum ersten klinischen Fehlereignis lag in der geringeren Anzahl der Klinikaufenthalte aufgrund von PAH, wobei das Risiko eines Klinikaufenthalts aufgrund von PAH mit 63 Prozent (hazard ratio = 0,37; 95 Prozent CI: 0,22, 0,64; p<0,001) geringer war.
Auf der Grundlage von Ätiologie, funktionaler WHO-Klasse, Alter, geographischem Gebiet und Geschlecht konnten durchgehend günstige Reduzierungen der klinischen Fehlereignisse beobachtet werden. Die vordefinierte Untergruppe des primären Endpunktes legte nahe, dass Patienten mit der funktionalen WHO-Klasse II (n=155; hazard ratio = 0,21; 95 Prozent CI: 0,07, 0,63); p=0,005) noch positivere Reaktionen zeigten als Patienten mit der funktionalen WHO-Klasse III (n=345; hazard ratio = 0,58; 95 Prozent CI: 0,39, 0,86; p=0,006).
Verbesserungen von statistischer Signifikanz wurden gegenüber den zusammengefassten Ergebnissen des Monotherapiearms auch mit folgenden sekundären Endpunkten beobachtet: Veränderung beim N-terminalen natriuretischem Peptid des Pro-B-Typs (NT-proBNP) gegenüber der Baseline in Woche 24 (-67 Prozent vs. -50 Prozent; p<0,001), Prozentsatz von Patienten mit zufriedenstellender klinischer Reaktion in Woche 24 (39 Prozent vs. 29 Prozent; Chancenverhältnis 1,56; p=0,03) und mittlere Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 24 bei Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) (49 Meter vs. 24 Meter; p<0.001). Bei der Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 24 für die funktionale WHO-Klasse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
Bei der Kombination von Letairis und Tadalafil wurden keine neuen Sicherheitssignale erkannt. Die Nebenwirkungen, die im Kombinationsarm häufiger auftraten als im Monotherapiearm, waren periphere Ödeme (Kombination: 45 Prozent; Letairis: 33 Prozent; Tadalafil: 28 Prozent); Kopfschmerzen (Kombination: 42 Prozent; Letairis: 33 Prozent; Tadalafil: 35 Prozent), verstopfte Nase (Kombination: 21 Prozent; Letairis: 15 Prozent; Tadalafil: 12 Prozent) und Anämie (Kombination: 15 Prozent; Letairis: 6 Prozent; Tadalafil: 12 Prozent).
Weitere Ergebnisse der Studie finden Sie unter www.nejm.org.
Gilead hat die AMBITION-Daten am 5. Dezember 2014 in einem zusätzlichen Arzneimittelzulassungsantrag (New Drug Application, sNDA) für Letairis bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingereicht. Die FDA hat eine Standardprüfung gewährt und den 5. Oktober 2015 für eine Überprüfung gemäß dem Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) in Aussicht gestellt.
In den USA wird Letairis mit einem BESONDEREN WARNHINWEIS versehen, und es gibt dazu ein Risikomanagementstrategie-Programm (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) bezüglich des Risikos von embryonaler/fötaler Toxizität; siehe die untenstehenden wichtigen Sicherheitsinformationen zu Letairis in den USA.
Über AMBITION
AMBITION wurde von Gilead und GSK zusammen gesponsert. Außerdem stellte Eli Lilly and Company Gelder zur Verfügung und lieferte Tadalafil für die Studie. Gilead vermarktet Ambrisentan in den USA unter dem Markennamen Letairis, und GSK vermarktet Ambrisentan in Gebieten außerhalb der USA unter dem Markennamen Volibris®.
Über Pulmonalarterielle Hypertonie (WHO-Gruppe 1)
PAH ist eine schwächende Krankheit, bei der sich die Blutgefäße in den Lungen verengen, was zu hohem Pulmonalarteriendruck führt. Aufgrund dieses hohen Drucks wird es schwieriger für das Herz, Blut durch die Lungen zu pumpen, um genügend Sauerstoff zu transportieren. Patienten mit PAH leiden an Kurzatmigkeit, da das Herz sich bemüht, gegen diesen hohen Druck zu pumpen. Die Patienten sterben daher schließlich an Herzversagen. PAH kann ohne bekannte Ursache auftreten. PAH kann außerdem sekundär zu Erkrankungen wie Kollagenose, angeborenen Herzfehlern, Leberzirrhose und HIV-Infektionen auftreten.
Wichtige Sicherheitsinformationen zu Letairis in den USA
BESONDERER WARNHINWEIS: EMRYONALE/FÖTALE TOXIZITÄT
Letairis sollte nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, da der Fötus geschädigt werden könnte. Letairis verursacht sehr wahrscheinlich ernsthafte Geburtsfehler, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird. Diese Wirkung konnte bei der Verabreichung an Tiere regelmäßig beobachtet werden.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Letairis ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Gebärfähige Patientinnen müssen während einer Behandlung mit Letairis sowie einen Monat danach angemessene Verhütungsmethoden anwenden. Führen Sie während einer Behandlung sowie einen Monat nach Behandlungsende monatliche Schwangerschaftstest durch.
Aufgrund des Risikos von Geburtsfehlern durch embryonale/fötale Toxizität können Patientinnen Letairis nur über ein eingeschränktes Programm – das Letairis REMS Programm – erhalten.
Kontraindikationen (Gegenanzeigen)
- Verabreichen Sie Letairis nicht an eine schwangere Frau, da der Fötus geschädigt werden kann.
- Letairis ist bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) kontraindiziert. Dazu zählen IPF-Patienten mit pulmonaler Hypertonie (WHO-Gruppe 3).
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
- Embryonale/fötale Toxizität: Letairis kann bei einer Verabreichung während der Schwangerschaft den Fötus schädigen.
- Letairis REMS Programm: Für Patientinnen ist Letairis grundsätzlich nur über ein eingeschränktes Programm – das Letairis REMS Programm – verfügbar. Einige der Anforderungen für das Letairis REMS Programm sind:
- Die verordnende Person muss über das Programm zertifiziert sein. Dafür sind eine Anmeldung und eine Schulung erforderlich.
- Patientinnen müssen sich – unabhängig von der Gebärfähigkeit – vor dem Beginn einer Therapie mit Letairis für das Letairis REMS Programm anmelden. Männliche Patienten werden nicht für REMS angemeldet.Apotheken, die Letairis abgeben, müssen im Rahmen des Programms zertifiziert sein. Sie dürfen es nur an Patientinnen abgeben, die es offiziell erhalten dürfen.
Weitere Informationen finden Sie unter www.letairisrems.com oder telefonisch über 1-866-664-5327.
- Leichte bis mittlere periphere Ödeme: Periphere Ödeme traten häufiger bei älteren Patienten auf (Alter ≥65 Jahre), die Letairis erhielten (29 Prozent; 16/56) – im Vergleich zu Plazebo (4 Prozent; 1/28). Periphere Ödeme sind eine bekannte, klassenspezifische Wirkung von Endothelin-Rezeptorantagonisten. Außerdem gab es nach Postmarketing-Berichten einige Wochen nach dem Beginn der Einnahme von Letairis Fälle von Flüssigkeitsretention, bei denen ein Eingriff mit einem Diuretikum, ein Fluidmanagement oder in einigen Fällen ein Klinikaufenthalt zur Dekompensierung von Herzversagen erforderlich war.
- Pulmonale Ödeme bei PVOD: Falls Patienten zu Beginn einer Behandlung mit gefäßerweiternden Wirkstoffen wie Letairis ein akutes pulmonales Ödem entwickeln, sollte auf eine Lungenvenen-Verschlusserkrankung hin untersucht werden. Liegt diese vor, sollte Letairis abgesetzt werden.
- Reduzierungen der Spermamenge konnten bei Patienten beobachtet werden, die Endothelin-Rezeptorantagonisten einnahmen, sowie in Studien mit Ambrisentan zur Fruchtbarkeit von Tieren. Beraten Sie die Patienten zu potentiellen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
- Hämatologische Veränderungen Reduzierungen der Hämoglobinwerte konnten in den ersten Wochen einer Behandlung mit Letairis beobachtet werden. Sie können während der Behandlung andauern. Es gab Postmarketing-Berichte über Fälle von Anämie, in denen eine Bluttransfusion erforderlich war. Messen Sie die Hämoglobinwerte vor Behandlungsbeginn, nach einem Monat, sowie danach regelmäßig. Für Patienten mit klinisch signifikanter Anämie ist von einer Behandlung mit Letairis abzusehen.
Nebenwirkungen
Häufigste Nebenwirkungen (>3 Prozent im Vergleich zu Plazebo) Plazebo (N=132) LETAIRIS (N=261) Nebenwirkungen n (Prozent) n (Prozent) Plazeboberichtigt (Prozent) Periphere Ödeme 14 (11) 45 (17) 6 Verstopfte Nase 2 (2) 15 (6) 4 Sinusitis 0 (0) 8 (3) 3 Hitzewallungen 1 (1) 10 (4) 3- In kontrollierten, zwölfwöchigen klinischen Studien lag die Inzidenz von Erhöhungen der Werte >3x ULN für Leber-Aminotransferase (AST, ALT) mit Letairis bei 0 Prozent und mit Plazebo bei 2,3 Prozent.
- Bezüglich des Postmarketing wurden bei der Anwendung von Letairis Erhöhungen der Werte für Aminotransferase berichtet. In den meisten Fällen wurden alternative Fälle von Leberverletzungen diagnostiziert (Herzversagen, Überlastung der Leber, Hepatitis, Alkoholkonsum, hepatotoxische Medikamente). In der Praxis sollten Fälle von Leberverletzungen sorgfältig auf ihre Ursache hin untersucht werden.
- Andere ERAs wurden mit Erhöhungen der Aminotransferasewerte, mit Hepatotoxizität und mit Fällen von Leberversagen in Verbindung gebracht.
- Letairis sollte bei Erhöhungen der Werte für Aminotransferase >5x ULB oder bei gleichzeitiger Erhöhung der Werte für Bilirubin >2x ULN, sowie im Falle von Anzeichen oder Symptomen einer Funktionsstörung der Leber abgesetzt werden, sowie wenn sonstige Gründe nicht in Frage kommen.
Wechselwirkungen des Medikaments
- Eine gleichzeitige Verabreichung von Letairis und Cyclosporin führte beinahe zu einer Verdoppelung der Aufnahme von Letairis durch gesunde Freiwillige. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin begrenzen Sie die Letairis-Dosis auf 5 mg täglich.
Dosierung und Verabreichung
Dosierung für Erwachsene: Beginnen Sie die Behandlung mit 5 mg einmal täglich, und ziehen Sie eine Erhöhung der Dosis um 10 mg einmal täglich in Betracht, falls 5 mg toleriert werden. Die Tabletten können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht geteilt, zerdrückt oder gekaut werden. Dosen mit mehr als 10 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (PAH) nicht untersucht.
Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter: Geben Sie Letairis im gebärfähigen Alter nur nach einem negativen Schwangerschaftstest. Führen Sie im Lauf der Behandlung monatliche Schwangerschaftstests durch.
Nicht empfohlen für Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz. Es liegen keinerlei Informationen zur Anwendung von Letairis bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung vor. Die Aufnahme von Letairis könnte bei diesen Patienten jedoch erhöht sein.
Über Gilead Sciences
Gilead Sciences ist ein Biopharmaunternehmen, das innovative Arzneimittel für medizinische Bereiche erforscht, entwickelt und vermarktet, in denen ungedeckter Bedarf besteht. Das Unternehmen hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Versorgung lebensbedrohlich erkrankter Patienten weltweit zu verbessern. Gilead ist in über 30 Ländern weltweit tätig und hat seinen Hauptsitz in Foster City im US-Bundesstaat Kalifornien.
Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren unterliegen, so auch dem Risiko, dass die FDA und andere Regulierungsbehörden die sNDA nicht innerhalb des aktuell vorhergesehenen Zeitrahmens beziehungsweise überhaupt zulassen. Zudem kann jede mögliche Marktzulassung mit erheblichen Nutzungseinschränkungen verbunden sein. Außerdem könnte es auch bei einer Zulassung vorkommen, dass Ärzte den Vorteil einer Kombinationstherapie mit Letairis und Tadalafil nicht sehen. Diese Risiken, Unsicherheiten und sonstigen Faktoren könnten dazu führen, dass tatsächliche Ergebnisse wesentlich von den im Rahmen der zukunftsgerichteten Aussagen in Aussicht gestellten Resultaten abweichen. Die Leser werden darauf hingewiesen, sich nicht über Gebühr auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Einzelheiten zu diesen und weiteren Risiken sind im Quartalsbericht von Gilead auf Formblatt 10-Q für das am 30. Juni 2015 zu Ende gegangene Quartal enthalten, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht worden ist. Alle zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf Informationen, die Gilead gegenwärtig vorliegen, und das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung zur Aktualisierung solcher zukunftsgerichteter Aussagen.
Die vollständigen Verschreibungsinformationen zu Letairis für die USA, einschließlich des BESONDEREN WARNHINWEISES, finden Sie unter www.gilead.com.
Letairis und Volibris sind eingetragene Marken von Gilead Sciences, Inc. oder seinen verbundenen Unternehmen.
Weitere Informationen zu Gilead Sciences erhalten Sie auf der Website des Unternehmens unter www.gilead.com, folgen Sie Gilead auf Twitter (@GileadSciences), oder wenden Sie sich an die Gilead-Abteilung für öffentliche Angelegenheiten (Public Affairs) unter 1-800-GILEAD-5 oder 1-650-574-3000.
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.
Originalversion auf businesswire.com ansehen: http://www.businesswire.com/news/home/20150828005753/de/
Weitere Informationen anfordern
Kontaktieren Sie den Autor um weitere Informationen zu erhalten. Füllen Sie das folgende Formular aus und erhalten Sie kostenfrei und unverbindlich weitere Informationen vom Anbieter.
Weitere Pressemitteilungen von Gilead Sciences, Inc.
