EU-Zulassung von ALUNBRIG® (Brigatinib) zur Behandlung von ALK-positivem, nicht kleinzelligem Lungenkrebs bei Patienten nach einer vorangegangenen Crizotinib-Therapie – beschleunigtes Behandlungsparadigma in Europa

(28.11.2018, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts, und OSAKA, Japan - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited

ALUNBRIG bewirkte ein beispielloses, medianes progressionsfreies Überleben von 16,7 Monaten und eine Gesamtüberlebensdauer von 34,1 Monaten nach der Behandlung mit Crizotinib –

– Aufbauend auf Zulassungen in den USA und Kanada kann die EU-weite Zulassung helfen, die Versorgungslücke bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC in Europa zu schließen –

Wie Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) heute bekanntgab, hat die Europäische Kommission die Marktzulassung für ALUNBRIG (Brigatinib) als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) nach einer Therapie mit Crizotinib erteilt. Die Entscheidung folgte einer Zulassungsempfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 20. September 2018.

„Die Einführung gezielter Therapien hat zu einer deutlich besseren Behandlung von ALK+ NSCLC geführt. Dennoch besteht bei ca. 70 Prozent der Patienten, die eine Krankheitsprogression unter Crizotinib-Therapie mit Hirnmetastasen zeigen, ein hoher Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen“, so Dr. Enriqueta Felip, M.D., PhD., Leiterin der Thoracic Oncology Unit, Oncology Department an der Vall d’Hebron Universitätsklinik in Barcelona. „Die in der ALTA-Studie zur Untersuchung von ALUNBRIG gewonnenen Daten belegten nachhaltige systemische und intrakranielle Wirksamkeitsergebnisse und ein überschaubares Sicherheitsprofil. Die Studie demonstrierte das längste progressionsfreie Überleben und die längste Gesamtüberlebensdauer in diesem Zusammenhang. Mit dieser Zulassung erhalten Mediziner in der Europäischen Union eine weitere Möglichkeit zur Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC nach einer vorangegangenen Crizotinib-Therapie.“

„Die Entscheidung der Europäischen Kommission, ALUNBRIG als Therapie bei ALK+ NSCLC-Patienten zuzulassen, ist ein erheblicher Fortschritt für Patienten in Europa, die unter dieser lebensbedrohlichen Krankheit leiden“, ergänzte Dr. Jesús Gómez-Navarro, M.D., Vice President, Head of Oncology Clinical Research and Development, Takeda. „Dies ist das erste Mal, dass ein von einem unabhängigen Gutachterkomitee bewertetes, medianes progressionsfreies Überleben von über 16 Monaten und eine Gesamtüberlebensdauer von 34 Monaten nach einer vorangegangenen Crizotinib-Therapie gemeldet wurden – ein Beleg für die Aussagekraft der ALTA-Studiendaten. Die Zulassung von ALUNBRIG in der EU unterstreicht unser ungebrochenes Engagement für die Entwicklung innovativer Lösungen, die die Lebensqualität der etwa 40.000 Patienten weltweit verbessern, bei denen diese Krankheit jedes Jahr diagnostiziert wird.“

„Viele Menschen kennen ALK+ NSCLC und seine Varianten nicht. Weitgehend unbekannt ist außerdem die Tatsache, dass häufig jüngere Menschen an dieser Art Lungenkrebs erkranken und dass er nicht mit dem Rauchen in Zusammenhang steht“, erklärte Stefania Vallone, President, Lung Cancer Europe. „Diese jüngeren Menschen stehen oft in der Mitte ihres Lebens, haben eine Familie gegründet, widmen sich ihrer Karriere und engagieren sich in ihrer Gemeinde. Die Verfügbarkeit neuer Behandlungsmöglichkeiten, die ihre Lebenserwartung ohne ein Fortschreiten der Krankheit potenziell verlängern können, ist sehr wichtig und kann gar nicht unterschätzt werden.“

Die Zulassung durch die Europäische Kommission basiert auf Daten der globalen ALTA-Studie der Phase 2, in der Patienten randomisiert eines von zwei Dosierungsschemata von ALUNBRIG erhielten: 90 mg einmal täglich (n=112) oder die empfohlene Dosierung von 180 mg einmal täglich nach einer siebentägigen Lead-in-Phase mit einmal täglich 90 mg (n=110). Die Ergebnisse belegten, dass 56 Prozent der Patienten, die das empfohlene Dosierungsschema erhielten, gemäß Beurteilung durch ein unabhängiges Gutachterkomitee (IRC) eine bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) zeigten, während die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) gemäß IRC-Beurteilung 15,7 Monate betrug. Gemäß IRC-Beurteilung bewirkte ALUNBRIG ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,7 Monaten und ein Gesamtüberleben von 34,1 Monaten bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC, deren Krankheit unter der Crizotinib-Therapie fortgeschritten war.

Zu den häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥25 %) bei den mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung von 180 mg behandelten Patienten zählten erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Anämie, erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK), Übelkeit, erhöhte Lipase, geringere Lymphozytenzahl, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Durchfall, erhöhte Amylase, Müdigkeit, Husten, Kopfschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypophosphatämie, anormal erhöhte, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Ausschlag, Erbrechen, Atemnot, Bluthochdruck, niedrigere Blutwerte, Myalgie und periphere Neuropathie. Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen (≥2 Prozent) bei den mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten waren, neben neoplastischen Veränderungen, Pneumonitis, Lungenentzündung und Atemnot.

Die Entscheidung der Europäischen Kommission bedeutet, dass ALUNBRIG jetzt eine Marktzulassung für diese Indikation in den 28 Mitgliedstaaten der Europäischen Union sowie in Norwegen, Liechtenstein und Island hat. Weitere Informationen über die Entscheidung der Europäischen Kommission finden Sie auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur: www.ema.europe.eu/ema.

Über die ALTA-StudieDie Phase-2-Studie ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) war die Grundlage für die Zulassung von ALUNBRIG zur Behandlung von Erwachsenen. In diese weltweite, laufende, zweiarmige, offene Multicenter-Studie wurden 222 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC aufgenommen, deren Krankheit unter Crizotinib-Therapie fortgeschritten war. Die Patienten erhielten entweder 90 mg ALUNBRIG einmal täglich (n=112) oder 180 mg einmal täglich nach einer siebentägigen Lead-in-Phase mit 90 mg einmal täglich (n=110). Der Hauptzielparameter der Studie zur Prüfung der Wirksamkeit war die bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), die vom Prüfarzt beurteilte wurde. Zu den weiteren Wirksamkeitszielparametern gehörten die von einem unabhängigen Gutachterkomitee (Independent Review Committee, IRC) beurteilte ORR, die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS), die intrakranielle ORR und die intrakranielle DOR, die Sicherheit und die Verträglichkeit.

Die Ergebnisse der ALTA-Studie zeigten, dass von den Patienten, die das Dosierungsschema von 180 mg erhielten, 56 Prozent eine Gesamtansprechrate gemäß Prüfarztbeurteilung und 56 Prozent eine ORR gemäß IRC-Beurteilung erreichten. Mit dem empfohlenen Dosierungsschema betrug die mediane Dauer des Ansprechens 13,8 Monate gemäß Prüfarztbeurteilung und 15,7 Monate gemäß IRC-Beurteilung. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 15,6 Monate gemäß Prüfarztbeurteilung und 16,7 Monate gemäß IRC-Beurteilung. Außerdem zeigten 67 Prozent der Patienten mit zu Beginn messbaren Hirnmetastasen (n=18) eine intrakranielle Gesamtansprechrate gemäß IRC-Beurteilung; die mediane Dauer der intrakraniellen Ansprechrate betrug 16,6 Monate gemäß IRC-Beurteilung. Die mediane Gesamtüberlebensrate betrug 34,1 Monate.

46 Prozent der Patienten mit dem 90-mg-Dosierungsschema erreichten eine ORR gemäß Prüfarztbeurteilung und 51 Prozent gemäß IRC-Beurteilung. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12,0 Monate gemäß Prüfarztbeurteilung und 16,4 Monate gemäß IRC-Beurteilung. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate, sowohl gemäß Prüfarztbeurteilung als auch gemäß IRC-Beurteilung. Außerdem zeigten 50 Prozent der Patienten mit zu Beginn messbaren Hirnmetastasen (n=26) eine intrakranielle Gesamtansprechrate gemäß IRC-Beurteilung; die mediane Dauer der intrakraniellen Ansprechrate betrug 9,4 Monate gemäß IRC-Beurteilung. Die mediane Gesamtüberlebensrate betrug 29,5 Monate.

Über ALK-positiven NSCLCDer nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses. Auf ihn entfallen etwa 85 Prozent der schätzungsweise 1,8 Millionen neuen Fälle von Lungenkrebs, die laut Weltgesundheitsorganisation jedes Jahr weltweit diagnostiziert werden. Genetische Untersuchungen ergaben Hinweise darauf, dass bei einer Untergruppe von NSCLC-Patienten auch chromosomale Rearrangements mit Auswirkung auf die anaplastische Lymphomkinase (ALK) eine wichtige Rolle spielen. Etwa drei bis fünf Prozent der Patienten mit metastasiertem NSCLC weisen ein Rearrangement im ALK-Gen auf.

Takeda engagiert sich für die weiterführende Forschung und Entwicklung im Hinblick auf NSCLC, um die Lebensqualität der etwa 40.000 Patienten weltweit zu verbessern, bei denen dieser Typ des schwerwiegenden und seltenen Lungenkrebses jedes Jahr diagnostiziert wird.

Über ALUNBRIG® (Brigatinib)ALUNBRIG ist ein zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das von ARIAD Pharmaceuticals, Inc. entwickelt wurde, einem im Februar 2017 von Takeda übernommenen Unternehmen. ALUNBRIG erhielt im April 2017 die beschleunigte Zulassung der US-Gesundheitsbehörde FDA für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem ALK+ NSCLC bei einer Progression während der Behandlung mit Crizotinib oder bei einer Unverträglichkeit von Crizotinib. Die Zulassung für diese Indikation erfolgte im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens aufgrund der Tumoransprechrate und der Dauer des Ansprechens. Eine dauerhafte Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer bestätigenden Studie abhängen. Im Juli 2018 genehmigte Health Canada ALUNBRIG für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem ALK+ NSCLC, die während der Behandlung mit einem ALK-Hemmer (Crizotinib) eine Progression verzeichneten oder eine Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib aufwiesen. Die Zulassungen von ALUNBRIG durch die FDA und Health Canada basierten in erster Linie auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113).

ALUNBRIG erhielt von der FDA den Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) bei der Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind. Weiterhin räumte die FDA dem Arzneimittel den Orphan Drug-Status bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC sowie ROS1-positivem und EGFR-positivem NSCLC ein.

Das klinische Entwicklungsprogramm von Brigatinib unterstreicht erneut das kontinuierliche Streben von Takeda, innovative Therapien für Menschen mit ALK-positivem NSCLC und die Gesundheitsfachkräfte, die sie behandeln, rund um den Globus zu entwickeln. Zu dem vollständigen Studienprogramm gehören die folgenden klinischen Studien:

  • Phase-1/2-Studie zur Prüfung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Antitumorwirkung von ALUNBRIG
  • Pivotale Phase-2-Studie ALTA zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG für zwei Dosierungsschemata bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die eine Krankheitsprogression unter der Crizotinib-Therapie zeigten
  • Phase-3-ALTA-1L, eine globale randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ohne Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor
  • Einarmige, multizentrische Phase-2-Studie mit japanischen Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Schwerpunkt auf Patienten, die eine Krankheitsprogression unter Alectinib-Therapie zeigten
  • Globale einarmige Phase-2-Studie zur Prüfung von ALUNBRIG bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die eine Krankheitsprogression unter Alectinib- oder Ceritinib-Therapie zeigten
  • Globale randomisierte Phase-3-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Alectinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die eine Krankheitsprogression unter Crizotinib-Therapie zeigten

Weitere Informationen zu den klinischen Studien mit Brigatinib finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.

ALUNBRIG® (Brigatinib): WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATIONEN (EUROPA)

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSHINWEISE FÜR DIE ANWENDUNG

Lungennebenwirkungen: Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Lungennebenwirkungen im Sinne einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, können auftreten. Die meisten Lungennebenwirkungen wurden innerhalb der ersten 7 Behandlungstage festgestellt. Nebenwirkungen bei Grad 1-2 wurden nach einer Unterbrechung der Behandlung oder einer Änderung der Dosierung behoben. Zunehmendes Alter oder ein kürzerer Abstand (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten Gabe von Crizotinib und der ersten Verabreichung von ALUNBRIG waren unabhängig voneinander mit einer Erhöhung der Lungennebenwirkungen verbunden. Daher sind diese Faktoren bei der Einleitung einer Behandlung mit ALUNBRIG zu berücksichtigen. Bei einigen Patienten trat Pneumonitis zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung mit ALUNBRIG auf. Patienten sind hinsichtlich des Neuauftretens oder der Verschlimmerung von Atembeschwerden (z. B. Atemnot, Husten etc.) zu überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungswoche. Bei allen Patienten mit verstärkten Atembeschwerden muss umgehend eine Abklärung hinsichtlich Pneumonitis erfolgen. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und der Patient muss auf andere Ursachen der Beschwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie) untersucht werden. Die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Hypertonie ist aufgetreten. Der Blutdruck ist während der Behandlung mit ALUNBRIG regelmäßig zu kontrollieren. Hypertonie ist gemäß den Standardrichtlinien zur Kontrolle des Blutdrucks zu behandeln. Die Herzfrequenz ist häufiger bei den Patienten zu kontrollieren, wenn die gleichzeitige Anwendung eines Medikaments, das bekanntermaßen Bradykardie verursacht, nicht vermieden werden kann. Bei schwerer Hypertonie (≥ Grad 3) ist die Behandlung mit ALUNBRIG aussetzen, bis eine Verbesserung des Blutdrucks auf Grad 1 oder den Anfangswert eintritt. Die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Bradykardie ist aufgetreten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von ALUNBRIG mit anderen Medikamenten, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen können, ist Vorsicht angezeigt. Herzfrequenz und Blutdruck sind regelmäßig zu kontrollieren. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Die Begleitmedikation ist auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen können. Die ALUNBRIG-Dosis ist nach der Abklärung entsprechend anzupassen. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird oder die Bradykardie erneut auftritt. Wird eine mitverantwortliche Begleitmedikation ermittelt, so ist die Dosierung entsprechend zu ändern.

Sehstörungen sind bei der Behandlung mit ALUNBRIG aufgetreten. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu melden. Bei Auftreten neuer oder Verschlimmerung bestehender Sehbeschwerden sind eine augenärztliche Untersuchung und eine Reduzierung der Dosierung in Betracht zu ziehen.

Erhöhungen der Creatinphosphokinase (CPK) wurden berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu melden. Während der ALUNBRIG-Behandlung ist der CPK-Spiegel regelmäßig zu kontrollieren. Je nach Grad der CPK-Erhöhung ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Erhöhung der Pankreasenzyme: Amylase- und Lipase-Erhöhungen sind aufgetreten. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Lipase- und Amylase-Werte regelmäßig zu kontrollieren. Je nach Grad der Abweichungen der Laborwerte ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Hepatotoxizität: Erhöhungen der Leberenzyme (Aspartataminotransferase, Alanin-Aminotransferase) und der Bilirubinwerte sind aufgetreten. Die Leberfunktion, einschließlich AST, ALT und Gesamt-Bilirubin, muss vor Einleitung einer Behandlung mit ALUNBRIG und danach während der ersten 3 Behandlungsmonate alle 2 Wochen gemessen werden. Danach muss die Kontrolle in regelmäßigen Abständen erfolgen. Je nach Grad der Abweichungen der Laborwerte ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Hyperglykämie: Ein Anstieg des Blutzuckerwerts im Serum ist aufgetreten. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Bei Bedarf ist eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Medikamenten einzuleiten oder zu optimieren. Wenn trotz optimaler Therapie eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien nicht erreicht werden kann, dann ist die ALUNBRIG-Behandlung auszusetzen, bis eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht ist. Nach der Besserung ist eine Reduktion der ALUNBRIG-Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von ALUNBRIG zu erwägen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, dann ist die ALUNBRIG-Dosis von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg zu senken. Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit der Dosis wieder aufzunehmen, die vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor vertragen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden.

Fertilität: Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Laktose: ALUNBRIG enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen Erbkrankheiten Galaktose-Intoleranz, totaler Lactasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

NEBENWIRKUNGENZu den häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥25 %) bei Patienten, die mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, zählten erhöhte AST, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Anämie, erhöhte CPK, Übelkeit, erhöhte Lipase, geringere Lymphozytenzahl, erhöhte ALT, Durchfall, erhöhte Amylase, Müdigkeit, Husten, Kopfschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypophosphatämie, erhöhte aktivierte partielle aPTT, Ausschlag, Erbrechen, Atemnot, Hypertonie, geringere Anzahl weißer Blutkörperchen, Myalgie und periphere Neuropathie.

Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen (≥2 %) bei den mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten waren neben neoplastischen Veränderungen Pneumonitis, Lungenentzündung und Atemnot.

SPEZIELLE PATIENTENPOPULATIONEN

Ältere Patienten: Die begrenzt vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei der Behandlung von Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren legen den Schluss nahe, dass eine Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten nicht erforderlich ist. Es stehen keine Daten für Patienten im Alter über 85 Jahren zur Verfügung.

Einschränkung der Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) wird eine Anfangsdosis von 60 mg täglich in den ersten 7 Behandlungstagen, danach eine Dosis von 120 mg täglich empfohlen.

Niereninsuffizienz: Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min) nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min) wird eine Anfangsdosis von 60 mg einmal täglich in den ersten 7 Behandlungstagen, danach eine Dosis von 90 mg einmal täglich empfohlen. Patienten mit schweren Einschränkungen der Nierenfunktion sind hinsichtlich des Neuauftretens oder der Verschlimmerung von Atembeschwerden, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen könnten (z. B. Atemnot, Husten etc.), engmaschig zu überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungswoche.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Daher liegen keine Daten vor.

WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATIONEN (USA)WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Lungennebenwirkungen im Sinne einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sind unter der Einnahme von ALUNBRIG aufgetreten. In der Studie ALTA (ALTA) trat eine ILD/Pneumonitis bei 3,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe (90 mg einmal täglich) und 9,1 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe (180 mg einmal täglich mit einer 7-tägigen Lead-in-Phase mit 90 mg einmal täglich) auf. Die Nebenwirkungen im Sinne einer möglichen ILD/Pneumonitis traten früh (innerhalb von 9 Tagen nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG; medianer Beginn: 2 Tage) bei 6,4 % der Patienten auf, wobei Nebenwirkungen 3. und 4. Grades bei 2,7 % beobachtet wurden. Patienten sind hinsichtlich des Neuauftretens oder der Verschlimmerung von Atembeschwerden (z. B. Atemnot, Husten etc.) zu überwachen, insbesondere während der ersten Woche nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei allen Patienten mit neu aufgetretenen oder verstärkten Atembeschwerden auszusetzen, und eine Abklärung hinsichtlich ILD/Pneumonitis oder anderer Ursachen der Atembeschwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie) muss umgehend erfolgen. Bei ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Erholung bis zum Ausgangszustand entweder mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen oder ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen. Bei ILD/Pneumonitis 3. oder 4. Grades oder Rezidiv der ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen.

Hypertonie: In der ALTA-Studie wurde über Hypertonie bei 11 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe, die ALUNBRIG erhielten, und 21 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Hypertonie 3. Grades trat insgesamt bei 5,9 % der Patienten auf. Vor Beginn der Behandlung mit ALUNBRIG ist eine Kontrolle des Blutdrucks erforderlich. Während der Behandlung mit ALUNBRIG ist der Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal im Monat zu überwachen. Beim Auftreten einer Hypertonie 3. Grades trotz optimaler antihypertensiver Therapie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Bei Normalisierung des Blutdrucks oder Verbesserung auf Schweregrad 1 ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Hypertonie 4. Grades oder Wiederauftreten einer Hypertonie 3. Grades ist das dauerhafte Absetzen der Behandlung mit ALUNBRIG zu erwägen. Bei Verabreichung von ALUNBRIG in Kombination mit Antihypertensiva, die eine Bradykardie verursachen, ist Vorsicht angezeigt.

Bradykardie: Bei der Verabreichung von ALUNBRIG kann Bradykardie auftreten. In der ALTA-Studie fanden sich Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute bei 5,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 7,6 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Bradykardie 2. Grades trat bei 1 (0,9 %) Patienten in der 90-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind Herzfrequenz und Blutdruck zu überwachen. Lässt sich die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das bekanntermaßen Bradykardie verursachen kann, nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschiger zu überwachen. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen können. Wenn eine Begleitmedikation, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen kann, erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst wurde, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen. Andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird.

Sehstörungen: In der ALTA-Studie wurden Nebenwirkungen, die zu Sehstörungen, darunter Verschwommensehen, Doppeltsehen und herabgesetzte Sehschärfe, führen, bei 7,3 % der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und 10 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Ein Makulaödem 3. Grades und Katarakt traten bei jeweils einem Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu melden. Bei Auftreten neuer oder Verstärkung bestehender Sehbeschwerden 2. oder höheren Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und ein augenärztliches Konsil einzuholen. Bei Abklingen von Sehbeschwerden 2. oder 3. Grades auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG in einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Auftreten von Sehstörungen 4. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG abzubrechen.

Erhöhung der Creatinphosphokinase: In der ALTA-Studie trat bei 27 % der Patienten mit ALUNBRIG-Behandlung in der 90-mg-Gruppe und 48 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe eine Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK) auf. Die Inzidenz einer CPK-Erhöhung 3. oder 4. Grades betrug 2,8 % in der 90-mg-Gruppe und 12 % in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Dosisreduktion wegen CPK-Erhöhung erfolgte bei 1,8 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 4,5 % in der 90→180-mg-Gruppe. Patienten sind darauf hinzuweisen, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu melden. Während der ALUNBRIG-Behandlung ist der CPK-Spiegel zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken des CPK-Spiegels auf Grad 1 oder Ausgangswert, ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Erhöhung der Pankreasenzyme: In der ALTA-Studie fand sich eine Amylase-Erhöhung bei 27 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 39 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen traten bei 21 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 45 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades fanden sich bei 3,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 2,7 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 4,6 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 5,5 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Lipase- und Amylase-Werte zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei Pankreasenzymerhöhung 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Hyperglykämie: In der ALTA-Studie wurden bei 43 % der Patienten, die ALUNBRIG erhielten, das Neuauftreten oder die Verstärkung der Hyperglykämie beobachtet. Eine Hyperglykämie 3. Grades, bestimmt durch Laboruntersuchung des Nüchtern-Blutzuckerwerts im Serum, trat bei 3,7 % der Patienten auf. Bei 2 von 20 (10 %) Patienten mit Diabetes oder Glukoseintoleranz bei Studienbeginn musste eine Insulinbehandlung unter der ALUNBRIG-Behandlung eingeleitet werden. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Bei Bedarf ist eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Medikamenten einzuleiten oder zu optimieren. Wenn eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien trotz optimaler Therapie nicht erreicht werden kann, dann ist die ALUNBRIG-Behandlung auszusetzen, bis eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht ist. Eine Reduktion der ALUNBRIG-Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von ALUNBRIG ist zu erwägen.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen verursachen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

Schwere unerwünschte Reaktionen traten bei 38 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 40 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen waren Pneumonie (5,5 % gesamt, 3,7 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180-mg-Gruppe) und ILD/Pneumonitis (4,6 % gesamt, 1,8 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180-mg-Gruppe). Tödliche unerwünschte Reaktionen traten bei 3,7 % der Patienten auf und umfassten Pneumonie (2 Patienten), plötzlicher Tod, Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Lungenembolie, bakterielle Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥25 %) in der 90-mg-Gruppe waren Übelkeit (33 %), Müdigkeit (29 %), Kopfschmerzen (28 %) und Atemnot (27 %). In der 90→180-mg-Gruppe waren es Übelkeit (40 %), Durchfall (38 %), Müdigkeit (36 %), Husten (34 %) und Kopfschmerzen (27 %).

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Auf Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu verzichten, da diese auch zu einem Anstieg des Brigatinib-Plasmaspiegels führen können. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken.

CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden.

CYP3A-Substrate: Die gemeinsame Verabreichung von ALUNBRIG mit CYP3A-Substraten, darunter hormonelle Kontrazeptiva, kann zu herabgesetzten Spiegeln und dem Verlust der Wirksamkeit von CYP3A-Substraten führen.

ANWENDUNG BEI SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN

Schwangerschaft: ALUNBRIG kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Gebärfähige Frauen sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen.

Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übertritt von Brigatinib in die Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Beeinflussung der Milchproduktion vor. Wegen der möglichen unerwünschten Reaktionen beim gestillten Säugling ist stillenden Frauen davon abzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG zu stillen.

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer:

SchwangerschaftsverhütungGebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Infertilität: ALUNBRIG kann bei Männern zu herabgesetzter Fertilität führen.

Kinder und Jugendliche: Zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten: In die klinischen Studien zu ALUNBRIG wurden nicht genügend Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren aufgenommen, um einen Unterschied in deren Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten beurteilen zu können. Von den 222 Patienten in der ALTA-Studie waren 19,4 % in der Altersgruppe 65-74 Jahre und 4,1 % waren mindestens 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten festgestellt.

Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichten Einschränkungen der Leberfunktion oder leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Nierenfunktion nicht empfohlenen. Die Sicherheit von ALUNBRIG bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Einschränkungen der Leberfunktion oder schweren Einschränkungen der Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Die vollständigen US-Verschreibungsinformationen zu ALUNBRIG finden Sie unter www.ALUNBRIG.com

Über die Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungs- und Entwicklungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie, Impfstoffe und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche sowie Impfstoffe. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie seine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im dortigen Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.

Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.

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