Europäische Kommission erteilt Zulassung für ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) zur Behandlung des CD30-positiven kutanen T-Zell-Lymphoms nach einer vorherigen systemischen Therapie – innovative Behandlungsoption...
(23.01.2018, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts, und OSAKA, Japan - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited
- Grundlage der Zulassung sind positive Ergebnisse der Phase-3-Studie ALCANZA, die eine statistisch hochsignifikante Verbesserung der Rate des objektiven Ansprechens von mindestens vier Monaten, des medianen progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate sowie eine Abnahme der Symptomlast im ADCETRIS-Arm zeigen –
– Meilenstein untermauert die Rolle von ADCETRIS bei der Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit CD30-positiven Malignomen –
Europäische Kommission erteilt Zulassung für ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) zur Behandlung des CD30-positiven kutanen T-Zell-Lymphoms nach einer vorherigen systemischen Therapie – innovative Behandlungsoption für Patienten
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Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) gab heute bekannt, dass die Europäische Kommission die derzeitige bedingte Marktzulassung von ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) erweitert und ADCETRIS für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30-positivem kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie zugelassen hat. ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) gegen CD30, was bei etwa 50 Prozent der Patienten mit CTCL in Hautläsionen exprimiert wird. Die Entscheidung folgt auf eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 9. November 2017.
„CTCL ist ein Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphoms, der in erster Linie die Haut betrifft. Er geht typischerweise mit roten, schuppigen Flecken oder verdickten Hautplaques einher, die häufig dem Erscheinungsbild eines Ekzems oder einer Schuppenflechte sehr ähnlich sind und das Selbstwertgefühl der Patienten erheblich beeinträchtigen können. Die wenigen zugelassenen CTCL-Behandlungsoptionen haben eine nur begrenzte Wirksamkeit, sodass ein erheblicher medizinischer Bedarf für diese Patienten besteht“, sagte Dr. Julia Scarisbrick, Department of Dermatology, University Hospital Birmingham, Birmingham (Großbritannien). „Die Zulassung von ADCETRIS in diesem Rahmen bietet CTCL-Patienten eine dringend benötigte, wirksame Behandlungsoption und ich freue mich darauf, diese Behandlung CD30-positiven Patienten anbieten zu können, die vorher eine systemische Therapie erhalten haben.“
„Die heutige Zulassung ist ein wichtiger Meilenstein für die CTCL-Gemeinschaft in Europa und stärkt die Rolle, die ADCETRIS bei der Verbesserung der Ergebnisse und der Lebensqualität von Patienten mit CD30-positiven Malignomen spielen kann“, erklärte Dr. Jesus Gomez Navarro, Vice President, Head of Oncology Clinical Research and Development, Takeda. „Die klinischen Daten, die diese Zulassung untermauert haben, sind außerordentlich fundiert. Wir sind stolz darauf, dass wir als Unternehmen eine neuartige Behandlungsoption mit beeindruckender Wirkung und einem kontrollierbaren Sicherheitsprofil für geeignete CTCL-Patienten in der Europäischen Union anbieten können.“
„Als spezifische Untergruppe des Non-Hodgkin-Lymphoms ist das kutane Lymphom in der Regel auf der Haut sichtbar und kann erhebliche Beschwerden verursachen. Dies kann zu schwerwiegenden emotionalen Problemen führen und die Lebensqualität der betroffenen Patienten beeinträchtigen“, sagte Susan Thornton, CEO, Cutaneous Lymphoma Foundation. „Bislang ist keine Heilmethode bekannt und in den letzten Jahren wurden nur wenige neue Behandlungsmöglichkeiten eingeführt. Dies ist eine willkommene neue Therapieoption für Patienten mit kutanen Lymphomen in Europa.“
Die Zulassung basiert auf Daten der randomisierten, offenen Phase-3-Studie ALCANZA, die gezeigt hat, dass eine Monotherapie mit ADCETRIS eine statistisch hochsignifikante Verbesserung der Gesamtansprechrate von mindestens vier Monaten (ORR4) gegenüber dem Kontrollarm mit Methotrexat oder Bexaroten nach Auswertung durch eine unabhängige Prüfstelle (p < 0,0001) erreichte. Die ORR4 betrug 56,3 Prozent im ADCETRIS-Arm im Vergleich zu 12,5 Prozent im Kontrollarm. Die Studie zeigte auch, dass die Rate kompletter Remissionen, das progressionsfreie Überleben und die Reduktion der Symptomlast während der Behandlung, die mit dem Fragebogen Skindex-291 erfasst wurde, alle statistisch hochsignifikant zugunsten des ADCETRIS-Arms waren. Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS aus der ALCANZA-Studie deckt sich im Allgemeinen mit demjenigen der bestehenden Fachinformation. Zu den häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades gehören periphere Neuropathie, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Erbrechen, Alopezie, Juckreiz, Fieber, Appetitverlust und Hypertriglyceridämie. Im ADCETRIS-Arm waren die häufigsten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades periphere sensorische Neuropathie (keine Nebenwirkungen 4. Grades), Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Juckreiz. Im Kontrollarm waren die häufigsten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades Hypertriglyceridämie, Juckreiz, Müdigkeit und Fieber. Die aktualisierten Ergebnisse der Studie wurden kürzlich auf der 59. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2017 vorgestellt. Langzeitanalysen aus der ALCANZA-Studie liefern weiterhin überzeugende Nachweise für eine Verbesserung der Ansprechraten, des progressionsfreien Überlebens und der Lebensqualität mit ADCETRIS im Vergleich zum Kontrollarm.
Mit der Entscheidung der Europäischen Kommission ist ADCETRIS nun für die Vermarktung dieser Indikationsbereiche in den 28 Mitgliedstaaten der Europäischen Union, Norwegen, Liechtenstein und Island zugelassen.
Weitere Informationen über die Entscheidung der Europäischen Kommission finden Sie auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur: www.ema.europa.eu/ema.
Über die kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL)
Lymphom ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Krebsarten, die im Lymphgewebe entstehen. Es gibt zwei große Kategorien von Lymphomen: Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom. Es gibt mehr als 60 Subtypen des Non-Hodgkin-Lymphoms, die jeweils unterschiedliche diagnostische Bewertungs- und Behandlungsansätze erfordern. Die kutanen Lymphome gehören zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und betreffen in erster Linie die Haut. Angaben der Cutaneous Lymphoma Foundation zufolge ist das CTCL der häufigste Typ des kutanen Lymphoms. Klinisch zeigt sich die Erkrankung typischerweise als rote, schuppige Flecken oder verdickte Hautplaques, die häufig dem Erscheinungsbild eines Ekzems oder einer chronischen Dermatitis sehr ähnlich sind. Bei Fortschreiten der Erkrankung über die Haut hinaus können Hauttumore, Geschwüre und Exfoliation auftreten, die wiederum von Juckreiz und Infektionen als Komplikationen begleitet werden können. Fortgeschrittene Stadien zeichnen sich definitionsgemäß durch die Beteiligung von Lymphknoten, des peripheren Bluts und innerer Organe aus. Laut Angaben in der veröffentlichten Literatur findet sich eine Expression von CD30 auf CTCL-Läsionen bei etwa 50 Prozent der CTCL-Patienten.
Über ADCETRIS
ADCETRIS ist ein ADC aus einem monoklonalen Anti-CD30-Antikörper, das mithilfe geschützter Technologien von Seattle Genetics mit einem durch Protease spaltbaren Linker an Monomethylauristatin E (MMAE), einen Mikrotubuli-zerstörenden Wirkstoff, gebunden wird. Das Linkersystem des ADC ist so konzipiert, dass es in der Blutbahn stabil bleibt. Erst nach Internalisierung des Konjugats in die CD30-positiven Tumorzellen wird MMAE freigesetzt.
Die ADCETRIS-Injektion zur intravenösen Infusion hat von der US-Gesundheitsbehörde FDA die Zulassung für vier Indikationen erhalten: (1) reguläre Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit pcALCL oder CD30-exprimierender MF, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, (2) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom nach dem Versagen einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (auto-HSCT) oder nach dem Versagen von mindestens zwei vorherigen Polychemotherapien bei Patienten, bei denen keine auto-HSCT in Betracht kommt, (3) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom mit hohem Rezidiv- oder Progressionsrisiko zur Post-auto-HSCT-Konsolidierung und (4) beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL) nach dem Versagen mindestens einer vorherigen Polychemotherapie. Eine dauerhafte Zulassung für die sALCL-Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in konfirmatorischen Studien abhängen.
Health Canada hat ADCETRIS für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL im Jahr 2013 mit Auflagen zugelassen und ADCETRIS eine uneingeschränkte Zulassung als Post-ASCT-Konsolidierungstherapie bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko erteilt.
ADCETRIS hat von der Europäischen Kommission eine bedingte Marktzulassung für vier Indikationen erhalten: (1) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder nach mindestens zwei vorhergehenden Therapien, wenn ASCT oder Polychemotherapie keine Behandlungsoptionen sind, (2) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL, (3) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom, bei denen nach einer ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht und (4) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie.
ADCETRIS hat von den Aufsichtsbehörden in mehr als 65 Ländern eine Marktzulassung für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL erhalten. Lesen Sie bitte auch die nachstehenden wichtigen Sicherheitshinweise.
ADCETRIS wird derzeit in mehr als 70 laufenden klinischen Studien auf breiter Basis untersucht, darunter eine Phase-3-Studie zur Anwendung als Frontline-Therapie beim Hodgkin-Lymphom (ECHELON-1) und eine weitere Phase-3-Studie zur Anwendung als Frontline-Therapie bei CD30-positiven peripheren T-Zell-Lymphomen (ECHELON-2) sowie Studien zu zahlreichen weiteren Arten von CD30-positiven Malignomen.
Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kooperationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada, während Takeda die Vermarktungsrechte in der übrigen Welt besitzt. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten für die gemeinsame Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda allein verantwortlich.
Über Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungs- und Entwicklungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche sowie Impfstoffe. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie seine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im dortigen Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.
Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.
Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) (Europäische Union)
Bitte beachten Sie vor der Verschreibung die Zusammenfassung der Arzneimittelmerkmale (SmPC).
KONTRAINDIKATIONEN
ADCETRIS ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seinen sonstigen Bestandteilen kontraindiziert. Überdies ist die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert.
BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John-Cunningham-Virus (JCV) auftreten, die zu progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) und in der Folge zum Tod führt. PML wurde bei Patienten berichtet, denen ADCETRIS verabreicht wurde, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch Reaktivierung des latenten JCV verursacht wird und häufig tödlich verläuft.
Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verschlimmernde neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Empfohlene Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchungen, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV-Virus-PCR schließt eine PML nicht aus. Weitere Nachbeobachtungen und Auswertungen sind möglich, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei jedem Verdacht auf PML zu unterbrechen und dauerhaft abzusetzen, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.
Auf PML-Symptome, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome), ist zu achten.
Pankreatitis: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten sollten engmaschig auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens, wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis ist ADCETRIS abzusetzen. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, ist ADCETRIS dauerhaft abzusetzen.
Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, sind Fälle von pulmonaler Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom (ARDS) berichtet worden, einige davon mit tödlichem Ausgang. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verschlimmernde pulmonale Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln. Während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptomatik ist eine Unterbrechung der Verabreichung in Betracht zu ziehen.
Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Infektionen wie Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystispneumonie (Pneumocystis jiroveci) und orale Kandidose aufgetreten. Die Patienten sind während der Behandlung engmaschig auf mögliche Anzeichen einer schweren oder opportunistischen Infektion zu überwachen.
Infusionsbedingte Reaktionen (IRR): Bei der ADCETRIS-Therapie sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Die Infusion kann nach dem Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit Antikörpern gegen ADCETRIS treten infusionsbedingte Reaktionen häufiger und mit schwererem Verlauf auf.
Tumorlysesyndrom (TLS): Bei ADCETRIS sind Fälle von TLS berichtet worden. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren zu behandeln.
Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sind auf Anzeichen einer PN zu überwachen, wie beispielsweise Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, ein brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten, die eine neue oder sich verschlimmernde PN erleiden, ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern und zu reduzieren bzw. ADCETRIS abzusetzen.
Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS können Anämie 3. oder 4. Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie 3. oder 4. Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis ist ein komplettes Blutbild zu erstellen.
Febrile Neutropenie: Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Patienten sind engmaschig auf Fieber zu überwachen und beim Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren zu behandeln.
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Bei der ADCETRIS-Therapie wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, darunter auch mit tödlichem Ausgang. Wenn ein SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Magen-Darm-Komplikationen: Magen-Darm-Komplikationen, teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet, darunter Darmverschluss, Ileus, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosionen, Geschwüre, Perforationen und Blutungen. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Beschwerden sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.
Lebertoxizität: Von erhöhten Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werten wurde berichtet, darunter auch schwere Fälle von Lebertoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion ist bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen auf erhöhte Leberwerte zu überprüfen. Sollte eine Lebertoxizität auftreten, dann ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder anzupassen bzw. ADCETRIS abzusetzen.
Hyperglykämie: In Studien sind bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus Fälle von Hyperglykämie aufgetreten. Bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, sind die Glukosewerte im Serum engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung vorgenommen werden.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte.
CD30+ CTCL: Die Größe des Behandlungseffektes bei CD30+ CTCL-Subtypen außer Mycosis fungoides (MF) und primärem kutanem anaplastischem großzelligem Lymphom (pcALCL) ist mangels Nachweisen auf höherer Evidenzebene nicht klar. In zwei einarmigen Phase-2-Studien mit ADCETRIS wurde die Krankheitsaktivität in den Subtypen Sézary-Syndrom (SS), lymphomatoide Papulose (LyP) und gemischte CTCL-Histologie nachgewiesen. Diese Daten deuten darauf hin, dass Wirksamkeit und Sicherheit für andere CD30+ CTCL-Subtypen extrapoliert werden können. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist für jeden Patienten vorzunehmen und bei anderen CD30+ CTCL-Patiententypen ist Vorsicht geboten.
Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: ADCETRIS enthält maximal 2,1 mmol (47 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.
WECHSELWIRKUNGEN
Bei Patienten, die starke CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren gleichzeitig mit ADCETRIS bekommen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Neutropenierisiko, so dass diese Patienten engmaschig zu überwachen sind. Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS mit CYP3A4-Induktoren hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von ADCETRIS, reduzierte jedoch anscheinend die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es ist nicht davon auszugehen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.
SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus.
STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für das Neugeborene/Baby nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.
FERTILITÄT: In nicht klinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS eine Hodentoxizität und kann damit möglicherweise die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit ADCETRIS behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.
AUSWIRKUNG AUF DIE VERKEHRSTÜCHTIGKEIT UND DIE FÄHIGKEIT ZUM BEDIENEN VON MASCHINEN: ADCETRIS kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
NEBENWIRKUNGEN
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) waren Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Arthralgie, periphere motorische Neuropathie, infusionsbedingte Reaktionen, Pruritus, Verstopfung, Dyspnoe, Gewichtsabnahme, Myalgie und Bauchschmerzen.
Schwerwiegende Nebenwirkungen waren: Pneumonie, ARDS (Atemnot-Syndrom), Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlysesyndrom und Stevens-Johnson-Syndrom. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12% der Patienten auf. Die Häufigkeit einzigartiger schwerwiegender Nebenwirkungen lag bei ≤1%.
Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in den USA
GERAHMTER WARNHINWEIS: PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKENZEPHALOPATHIE (PML)
Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Infektion mit dem JC-Virus zu PML und in der Folge zum Tod führen.
Kontraindikation
Die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert (z.B. interstitielle Infiltration und/oder Entzündung).
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
- Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS verursacht eine vorwiegend sensorische PN. Von Fällen motorischer PN wurde ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist kumulativ. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, ein brennendes Gefühl, neuropathischer Schmerz oder Schwäche zu überwachen. Beim Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Dosisänderungen vorzunehmen.
- Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsreaktionen (IRR), darunter anaphylaktische Reaktionen, sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Beim Auftreten einer IRR ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen zu ergreifen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort und dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen früher eine Infusionsreaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Eine Prämedikation kann Acetaminophen, ein Antihistamin und ein Kortikosteroid umfassen.
- Hämatologische Toxizitäten: Unter ADCETRIS können anhaltende (≥ 1 Woche) schwere Neutropenie und Thrombozytopenie oder Anämie 3. oder 4. Grades auftreten. Von Fällen febriler Neutropenie unter ADCETRIS wurde berichtet. Vor jeder Dosis ADCETRIS sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Bei Patienten mit einer Neutropenie 3. oder 4. Grades ist eventuell eine häufigere Überwachung angeraten. Patienten sollten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie 3. oder 4. Grades, könnte diese durch eine Verzögerung oder Senkung der Dosis, Therapieabbruch oder durch G-CSF-Prophylaxe mit Nachdosierung behandelt werden.
- Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie und Sepsis oder septischer Schock (darunter mit tödlichem Ausgang) berichtet. Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.
- Tumorlysesyndrom: Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sind engmaschig zu überwachen.
- Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz: Nebenwirkungen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden.
- Erhöhte Toxizität bei mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz: Nebenwirkungen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.
- Hepatotoxizität: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Fälle von Hepatotoxizität, darunter mit tödlichem Ausgang, aufgetreten. Die Fälle entsprachen einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Eine vorbestehende Lebererkrankung, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder erneut auftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.
- Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden Infektionen mit dem JC-Virus berichtet, die zu PML und in der Folge zum Tod führten. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von drei Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Weitere, neben der Therapie mit ADCETRIS möglicherweise dazu beitragende Faktoren umfassen frühere Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Die Diagnose von PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der Diagnose abzubrechen.
- Pulmonale Toxizität: Es wurde von Ereignissen einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome pulmonaler Toxizität, darunter Husten und Atemnot, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.
- Schwere dermatologische Reaktionen: Es wurde vom Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), darunter mit tödlichem Ausgang, unter ADCETRIS berichtet. Tritt ein SJS oder TEN auf, ist die Behandlung mit ADCETRIS abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten.
- Gastrointestinale (GI) Komplikationen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Fällen akuter Pankreatitis, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Weitere tödliche und schwere GI-Komplikationen, darunter Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus, wurden bei mit ADCETRIS behandelten Patienten berichtet. Ein Lymphom mit einem vorbestehenden GI-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Beim Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden GI-Symptomen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.
- Embryofetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkmechanismus und Tierstudien kann ADCETRIS zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Frauen im gebärfähigen Alter sind über das Reproduktionspotenzial des potenziellen Risikos für den Fötus aufzuklären und ihnen ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis nicht schwanger zu werden.
Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen: periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Neutropenie, Infektionen der oberen Atemwege und Fieber.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und von P-gp-Inhibitoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).
Anwendung bei bestimmten Patientenpopulationen
Mäßig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion: MMAE-Exposition und Nebenwirkungen sind erhöht. Eine Anwendung ist zu vermeiden.
Männern mit Sexualpartnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.
Patientinnen sollte nahegelegt werden, eine Schwangerschaft sofort zu melden und während der Behandlung mit ADCETRIS nicht zu stillen.
Weitere wichtige Sicherheitsinformationen, darunter besondere Warnhinweise (BOXED WARNING), sind den vollständigen Verschreibungsinformationen für ADCETRIS unter www.seattlegenetics.com oder www.ADCETRIS.com zu entnehmen.
1Der bewährte Skindex-29-Fragebogen ist ein dreidimensionaler, speziell auf die Dermatologie zugeschnittener Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL). 29 Punkte werden dabei zu drei Bereichen zusammengestellt: Symptome, Emotionen und Funktion. Die Scores für die einzelnen Bereiche und der Gesamt-Score werden auf einer 100-Punkte-Skala ausgewiesen, wobei höhere Scores eine geringere Lebensqualität anzeigen. https://doi.org/10.1038/jid.2009.404
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.
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