Neuartige einmal täglich einzunehmende Prodrug von Gilead zur Behandlung von HIV erreicht Hauptziel nach 24 Wochen in Phase-2-Studie

(28.01.2013, Pharma-Zeitung.de) FOSTER CITY, Kalifornien (USA) - Copyright by Business Wire - Gilead Sciences, Inc.

-- Daten sprechen für Tenofoviralafenamidfumarat als Bestandteil zukünftiger HIV-Einzeltablettenregimes --

Das Unternehmen Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ: GILD), hat heute bekannt gegeben, dass eine klinische Studie der Phase 2 zur Beurteilung von Tenofoviralafenamidfumarat (TAF, bisher als GS-7340 bezeichnet), einem neuartigen Prüfpräparat als Prodrug von Tenofovir zur Behandlung der HIV-1-Infektion, ihr Hauptziel erreicht hat. In der laufenden Studie wird ein einmal täglich einzunehmendes Einzeltablettenregime, das 10 mg TAF / 150 mg Elvitegravir / 150 mg Cobicistat / 200 mg Emtricitabin enthält, mit StribildTM (150 mg Elvitegravir / 150 mg Cobicistat / 200 mg Emtricitabin / 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) bei Erwachsenen ohne Vorbehandlung verglichen. Mit dem auf TAF beruhenden Regime wurde ein ähnliches virologisches Ansprechen erreicht wie mit Stribild, wobei der Anteil von Patienten mit HIV-RNA-Werten (Viruslast) von weniger als 50 Kopien/ml nach 24 Behandlungswochen fast gleich war (87 Prozent bzw. 90 Prozent).

Im Vergleich zu Stribild konnten bei dem auf TAF beruhenden Regime zwischen Studienbeginn und Woche 24 statistisch signifikant geringere Reduktionen der Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule und der Hüfte nachgewiesen werden (p < 0,005). Außerdem wurden kleine, jedoch statistisch signifikante Unterschiede im Serum-Kreatinin und in der berechneten Kreatinin-Clearance zwischen den beiden Studienarmen beobachtet, die ebenfalls für das auf TAF beruhende Regime sprechen (p < 0,02). Kein Patient setzte das Studienmedikament aufgrund unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Niere ab. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der Häufigkeit von auffälligen Laborwerten, und auch Häufigkeit und Art von unerwünschten Ereignissen waren im Allgemeinen bei beiden Studienarmen ähnlich. Beide Regimes sind in der Regel gut verträglich. Gilead plant, diese Daten nächstes Jahr im Rahmen einer Präsentation auf einer wissenschaftlichen Konferenz vorzulegen.

„Diese Zwischenergebnisse sind ermutigend und rechtfertigen es, dieses Kombipräparat mit TAF zur Weiterentwicklung in Phase 3 voranzutreiben“, sagte Dr. Norbert Bischofberger, Executive Vice President für Forschung und Entwicklung und Chief Scientific Officer bei Gilead Sciences.

TAF wird auch in einer zweiten laufenden Phase-2-Studie untersucht, bei der ein Einzeltablettenregime mit TAF, dem Proteaseinhibitor Prezista® (Darunavir) von Janssen R&D Ireland, Cobicistat und Emtricitabin im Vergleich zu den einzeln dosierten Medikamenten Truvada® (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) sowie Prezista und Cobicistat beurteilt wird. Die Aufnahme für die Studie ist abgeschlossen, und die Ergebnisse nach 24 Wochen werden in der ersten Hälfte des Jahres 2013 zur Verfügung stehen.

Über die Studie

Die Studie der Phase 2 ist eine randomisierte, doppelblinde 48-wöchige klinische Studie an mit HIV-1 infizierten Erwachsenen mit einem HIV-RNA-Niveau (Viruslast) von mindestens 5.000 Kopien/ml und einer CD4-Zellzahl von über 50 Zellen/mm3. Insgesamt 170 Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder einmal täglich eine Tablette mit 10 mg TAF / 150 mg Elvitegravir / 150 mg Cobicistat / 200 mg Emtricitabin (n = 112) oder Stribild (n = 58). Die Knochenmineraldichte wurde bei allen Patienten zum Studienbeginn und in Woche 24 per DEXA-Verfahren erfasst.

Die Studie läuft noch. Zu den sekundären Endpunkten gehören der Anteil an Patienten, die nach 48 Behandlungswochen eine Viruslast von weniger als 50 Kopien/ml erreichen, sowie die Veränderung des HIV-1-RNA-Niveaus und der CD4-Zellzahl nach 24 und 48 Wochen. Nach Woche 48 werden die Studienteilnehmer weiterhin ihr verblindetes Prüfpräparat einnehmen, bis die Behandlungszuordnungen entblindet werden. Zu diesem Zeitpunkt erhalten die Studienteilnehmer die Wahl, an einer nicht verblindeten Verlängerungsphase teilzunehmen und das auf TAF beruhende Einzeltablettenregime zu erhalten.

Weitere Informationen über die Studie finden sich unter www.clinicaltrials.gov.

Über Tenofoviralafenamidfumarat

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) ist ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor und eine neuartige Prodrug von Tenofovir, dem aktiven Wirkstoff in Viread® (Tenofovirdisoproxilfumarat). Dosisfindungsstudien der Phase 1b ergaben für TAF eine Dosis, die zehnmal geringer als Viread ist und eine höhere antivirale Wirksamkeit bietet. Die geringere Größe von TAF in Milligramm gemessen ermöglicht gegebenenfalls die Entwicklung neuer Kombinationspräparate mit fester Dosis und Einzeltablettenregimes für HIV-Therapien, die mit Viread nicht durchführbar sind.

Über Elvitegravir

Als Integrasehemmer beeinträchtigt Elvitegravir die HIV-Replikation, indem es die Fähigkeit des Virus blockiert, sich in das genetische Material menschlicher Zellen einzubinden. Elvitegravir wurde durch Gilead im März 2005 von Japan Tobacco Inc. (JT) lizenziert. Gemäß den Bedingungen der Vereinbarung von Gilead mit JT hat Gilead das Exklusivrecht an der Entwicklung und Vermarktung von Elvitegravir in allen Ländern der Welt außer in Japan, wo die Rechte bei JT liegen. Gilead reichte bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA am 27. Juni 2012 einen Antrag auf Arzneimittelzulassung (New Drug Application, kurz: NDA) für Elvitegravir ein, und die Behörde hat in diesem Zusammenhang gemäß dem Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) den 27. April 2013 als Stichtag angegeben.

Über Cobicistat

Cobicistat ist der von Gilead entwickelte wirksame mechanismusbasierte Inhibitor des Cytochroms P450 3A (CYP3A), eines Enzyms, das Medikamente im Körper abbaut. Im Gegensatz zu Ritonavir wirkt Cobicistat lediglich als Arzneimittelverstärker und hat keine antivirale Wirkung. Gilead reichte bei der FDA am 28. Juni 2012 eine NDA für Cobicistat ein und erhielt den 28. April 2013 als PDUFA-Stichtag.

TAF, Elvitegravir und Cobicistat sind Prüfpräparate, deren Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.

Wichtige Sicherheitsinformationen zu Stribild

Stribild enthält vier Wirkstoffe von Gilead in Form einer täglich einzunehmenden Einzeltablette: Elvitegravir 150 mg, Cobicistat 150 mg, Emtricitabin 200 mg und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg. Stribild ist als Kombinationstherapie zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen ohne Vorbehandlung mit antiretroviralen Medikamenten indiziert. Stribild heilt HIV-1-Infektionen nicht.

BESONDERER WARNHINWEIS: LAKTATAZIDOSE / SCHWERE HEPATOMEGALIE MIT FETTLEBER und AKUTE VERSCHLIMMERUNG VON HEPATITIS B NACH DER BEHANDLUNG

  • Zum Teil tödliche Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Fettleber wurden beim Einsatz von Nukleosid-Analoga wie Tenofovirdisoproxilfumarat (Tenofovir-DF), einem Bestandteil von Stribild, in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen beobachtet.
  • Stribild ist nicht zur Behandlung chronischer Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) zugelassen, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Stribild bei Patienten mit gleichzeitigen HBV- und HIV-1-Infektionen wurde nicht festgestellt. Schwere akute Verschlimmerungen von Hepatitis B wurden bei Patienten mit gleichzeitigen HBV- und HIV-1-Infektionen beobachtet, die die Behandlung mit den Stribild-Bestandteilen Emtriva oder Viread abbrachen. Die Leberfunktion sollte bei Patienten mit gleichzeitigen HBV- und HIV-1-Infektionen, die Stribild absetzen, anhand von Folgeuntersuchungen in der Klinik wie auch im Labor während mehrerer Monate eng überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Aufnahme einer Hepatitis-B-Therapie angezeigt sein.

Kontraindikationen

  • Gleichzeitige Verabreichung: Nicht mit Medikamenten verwenden, die für die Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit ernsthaften und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind. Nicht mit Medikamenten anwenden, die stark CYP3A induzieren, da dies zu einem Verlust der virologischen Reaktion und möglicher Resistenz gegen Stribild führen kann. Die Verabreichung mit folgenden Medikamenten ist kontraindiziert: Alfuzosin, Rifampicin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Methylergometrin, Cisaprid, Lovastatin, Simvastatin, Pimozid, Sildenafil zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie, Triazolam, orales Midazolam und Echtes Johanniskraut.

Warn- und Vorsichtshinweise

  • Neues Auftreten oder Verschlimmerung von Niereninsuffizienz: Fälle von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom wurden beim Einsatz von Tenofovir-DF und Stribild berichtet. Bei allen Patienten ist vor Aufnahme und während der Behandlung die erwartete Kreatinin-Clearance sowie der Glukose- und Proteinwert im Urin zu überwachen. Zusätzlich ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder mit Risiko für Niereninsuffizienz das Phosphat im Serum zu überwachen. Cobicistat kann zu leichten Anstiegen des Serum-Kreatinins und leichten Rückgängen der Kreatinin-Clearance führen, was sich nicht auf die glomeruläre Funktion der Niere auswirkt. Bei Patienten mit einem Anstieg des Serum-Kreatinins von mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zum Basiswert sollte die Nierensicherheit genau überwacht werden. Behandlung mit Stribild nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min aufnehmen. Anwendung von Stribild einstellen, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min fällt. Die Verabreichung zusammen mit oder kurz nach dem Einsatz von nephrotoxischen Medikamenten ist zu vermeiden.
  • Verabreichung mit anderen antiretroviralen Produkten: Stribild sollte nicht mit Produkten zusammen verabreicht werden, welche die gleichen aktiven Wirkstoffe enthalten, und nicht mit Produkten, die Lamivudin, Adefovirdipivoxil oder Ritonavir enthalten.
  • Bei Patienten, die mit Tenofovir-DF behandelt werden, wurden eine Abnahme der Knochenmineraldichte sowie Fälle von Osteomalazie beobachtet. Es wird empfohlen, die Überwachung der Knochenmineraldichte bei Patienten in Betracht zu ziehen, die in der Vergangenheit pathologische Frakturen erlitten haben oder Risikofaktoren für Knochenabbau aufweisen.
  • Umverteilung und Anhäufung von Körperfett wurde bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Behandlung erhielten.
  • Es wurde Immunrekonstitutionssyndrom, einschließlich des Auftretens von Autoimmunerkrankungen mit variabler Zeit bis zum ersten Auftreten, beobachtet.

Nebenwirkungen

  • Zu häufigen Nebenwirkungen des Medikaments in klinischen Studien (Vorfallrate mindestens 5 Prozent; alle Schweregrade) gehörten Übelkeit, Durchfall, lebhafte Träume, Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Wechselwirkungen

  • CYP3A-Substrate: Stribild kann die Konzentration von Medikamenten, die durch CYP3A oder CYP2D6 abgebaut werden, beeinflussen.

Nicht mit Medikamenten verwenden, die für die Clearance in hohem Maße von diesen Faktoren abhängig sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit ernsthaften und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind.

  • CYP3A-Induktoren: Medikamente, die CYP3A induzieren, können die Konzentrationen der Wirkstoffe von Stribild reduzieren. Nicht mit Medikamenten anwenden, die stark CYP3A induzieren, da dies zu einem Verlust der virologischen Reaktion und möglicher Resistenz gegen Stribild führen kann.
  • Antazida: Zwischen der Verabreichung von Stribild und Antazida müssen mindestens 2 Stunden liegen.
  • Verschreibungsinformationen: Für weitere Informationen zu potenziell signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, einschließlich klinischer Anmerkungen, siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen für Stribild.

Dosierung und Verabreichung

  • Dosierung für Erwachsene: Eine Tablette, einmal täglich oral zu Mahlzeiten einzunehmen.
  • Bei Niereninsuffizienz: Behandlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min nicht aufnehmen. Behandlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min einstellen.
  • Leberinsuffizienz: Nicht für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

  • Schwangerschaft Kategorie B: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. Bei Schwangerschaft nur verabreichen, wenn die potenziellen Vorteile das potenzielle Risiko rechtfertigen. Es wurde ein Register zur Sicherheit antiretroviraler Substanzen in der Schwangerschaft angelegt (Antiretroviral Pregnancy Registry).
  • Stillzeit: In menschlicher Muttermilch wurden Emtricitabin und Tenofovir nachgewiesen. Aufgrund der potenziellen Übertragung von HIV und potenziellen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Babys sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen.

Über Gilead Sciences

Gilead Sciences ist ein Biopharmaunternehmen, das innovative Arzneimittel für medizinische Bereiche erforscht, entwickelt und vermarktet, in denen ungedeckter Bedarf besteht. Das Unternehmen hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Versorgung lebensbedrohlich erkrankter Patienten weltweit voranzubringen. Gilead hat seinen Hauptsitz im kalifornischen Foster City und besitzt weitere Betriebe in Nordamerika, Europa und im asiatisch-pazifischen Raum.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren unterliegen, darunter Risiken im Zusammenhang mit der Möglichkeit ungünstiger Ergebnisse nach 48 Wochen bei dieser oder bei anderen klinischen Studien mit TAF, einschließlich der Studie zur Auswertung des Einzeltablettenregimes mit TAF, Darunavir, Cobicistat und Emtricitabin. Des Weiteren kann es sein, dass Gilead die Ergebnisse klinischer Studien nicht im erwarteten Zeitraum erhält und klinische Studien abändern oder aufschieben oder zusätzliche Studien durchführen muss. Darüber hinaus kann Gilead die strategische Entscheidung treffen, die Entwicklung von TAF abzubrechen, wenn das Unternehmen zum Beispiel der Ansicht ist, dass eine Markteinführung im Vergleich zu anderen Produkten in der Vorbereitungsphase schwierig sein wird. Es besteht zudem ein Risiko, dass die Aufsichtsbehörden TAF als alleinstehendes Produkt oder in Kombination mit anderen Produkten nicht zulassen und dass die Anträge auf Arzneimittelzulassung für Elvitegravir und Cobicistat von der US-amerikanischen Lebens- und Arzneimittelbehörde FDA oder von anderen Aufsichtsbehörden nicht in den vorgesehenen Zeiträumen oder überhaupt nicht gutgeheißen werden. Infolgedessen kann es sein, dass diese Produktkandidaten niemals erfolgreich als eigenständige Wirkstoffe oder im Rahmen von Einzeltablettenregimes vermarktet werden. Diese Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren könnten dazu führen, dass tatsächliche Ergebnisse eventuell wesentlich von den im Rahmen der zukunftsgerichteten Aussagen in Aussicht gestellten Ereignissen abweichen. Die Leser werden darauf hingewiesen, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Einzelheiten zu diesen und weiteren Risiken sind im Quartalsbericht von Gilead auf Formblatt 10-Q für das am 30. Juni 2012 zu Ende gegangene Quartal enthalten, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht worden ist. Alle zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf Gilead gegenwärtig vorliegenden Informationen, und das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung zur Aktualisierung dieser zukunftsgerichteten Aussagen.

Die vollständigen Verschreibungsinformationen zu Stribild für die USA finden sich unter www.Stribild.com.

Die vollständigen Verschreibungsinformationen zu Truvada für die USA finden sich unter www.Truvada.com.

Stribild, Truvada und Viread sind Handelsmarken oder eingetragene Handelsmarken von Gilead Sciences, Inc.Prezista ist eine eingetragene Handelsmarke von Janssen R&D Ireland

Weitere Informationen über Gilead Sciences erhalten Sie auf der Website des Unternehmens unter www.gilead.com, folgen Sie Gilead auf Twitter (@GileadSciences) oder wenden Sie sich an die Gilead-Abteilung für öffentliche Angelegenheiten (Public Affairs) unter +1-800-GILEAD-5 beziehungsweise +1-650-574-3000.

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