Neue Daten aus KEYNOTE-028, der MSD-Studie zur Prüfung von KEYTRUDA® (Pembrolizumab) bei verschiedenen Krebsarten, auf dem Europäischen Krebskongress 2015 vorgelegt
(28.09.2015, Pharma-Zeitung.de) KENILWORTH, N.J. - Copyright by Business Wire - MSD
Ergebnisse belegen tumorbekämpfende Aktivität von KEYTRUDA bei zwei Krebsarten des Verdauungsapparats
MSD, in den USA und Kanada als Merck (NYSE:MRK) firmierend, stellte heute neue Ergebnisse aus der Phase-1b-Studie KEYNOTE-028 vor, mit der der Einsatz der unternehmenseigenen PD-1-Antikörpertherapie KEYTRUDA® (Pembrolizumab) bei mehreren schwer behandelbaren Krebsarten geprüft werden soll. Unter den Daten aus dieser Studie, die auf dem vom 25. bis 29. September in Wien stattfindenden Europäischen Krebskongress (ECC) vorgelegt wurden, befinden sich erstmalige Ergebnisse zu KEYTRUDA bei zwei Krebsarten des Verdauungsapparats, und zwar fortgeschrittenem Krebs im Analbereich und in den Gallenwegen. Damit wird der zunehmende Bestand klinischer Daten zu KEYTRUDA wiederum erweitert.
KEYNOTE-028 ist eine laufende, nicht-randomisierte Multikohorten-Basket-Studie der Phase 1b - ein Studiendesign, mit dem mehrere Unterpopulationen mit unterschiedlichen Tumorarten oder histologischen Typen innerhalb einer Studie geprüft werden. In der Studie werden die Sicherheit, Verträglichkeit und tumorbekämpfende Aktivität einer KEYTRUDA-Monotherapie (10 mg/kg, alle zwei Wochen verabreicht) bei mehr als 450 Patienten mit 20 verschiedenen Krebsarten geprüft. Die Studie wurde für die Auswertung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren konzipiert, die PD-L1 exprimieren und nicht auf die derzeit verfügbare Therapie angesprochen haben oder für die die derzeit verfügbare Therapie nicht geeignet ist.
„Mit innovativen Studien wie KEYNOTE-028 vertiefen wir unser Verständnis der potenziellen Vorteile von KEYTRUDA bei einem breiten Spektrum von schwer behandelbaren Krebsarten“, erklärte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, Merck Research Laboratories. „MSD ist fest entschlossen, KEYTRUDA bei möglichst vielen Tumorarten zu prüfen, und dies zeigt sich in der Erweiterung unseres klinischen Entwicklungsprogramms im Lauf der letzten Jahre. Wir betrachten diese frühen Daten als sehr ermutigend und werden die Entwicklung von KEYTRUDA weiter vorantreiben, um unser Ziel zu erreichen, das darin besteht, möglichst vielen Menschen, die an Krebs leiden, zu helfen.“
Das klinische Entwicklungsprogramm von KEYTRUDA wurde rasch ausgeweitet, um mehr als 30 Tumorarten in mehr als 130 klinische Studien einzubeziehen. In über 70 Studien wird KEYTRUDA mit anderen Krebstherapien kombiniert. Derzeit werden Patienten in zulassungsrelevante Studien zu KEYTRUDA als Monotherapie bei Melanomen, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Kopf- und Halskrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs und Hodgkin-Lymphomen aufgenommen. Weitere Studien zu anderen Krebsarten sind in der Planung.
Erste Ergebnisse vom fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Analkanals (Abstract Nr. 500).
Die frühen Ergebnisse von 25 stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Analkrebs - vorgelegt in einer Vortragssitzung am Sonntag, den 27. September von Dr. Patrick Ott vom Dana-Farber Cancer Institute – zeigten eine (bestätigte und unbestätigte) Gesamtansprechrate (ORR) von 20 Prozent (95 % KI, 6,8 - 40,7) und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 64 Prozent (95 % KI, 42,5 - 82,0). Es wurden fünf Fälle von teilweisem Ansprechen (95 % KI, 6,8 - 40,7) beobachtet, und die Erkrankung war bei 44 Prozent der Patienten (n=11/25) stabil (95 % KI, 24,4 - 65,1). Außerdem lag die Rate des sechsmonatigen progressionsfreien Überlebens (PFS) bei 31,6 Prozent und des zwölfmonatigen PFS bei 19,7 Prozent. Zum Zeitpunkt der Analyse lag die Ansprechdauer zwischen 0,1+ und 9,2+ Monaten, und der Median war noch nicht erreicht. Die mediane Dauer der stabilen Erkrankung belief sich auf 3,6 Monate (Bereich von 1,8+ bis 11,0+).
Die unerwünschten Ereignisse entsprachen im Allgemeinen den früher berichteten Sicherheitsdaten zu KEYTRUDA. Nach Einschätzung der Studienleiter mit der Therapie in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse 3. bis 4. Grades waren ein Anstieg des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (n=1), Kolitis (n=1), Durchfall (n=1) und Verschlechterung des Allgemeinzustandes (n=1). Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse waren Schilddrüsenunterfunktion (n=3) und Kolitis (n=1). Es gab keine therapiebezogenen Todesfälle.
Erste Ergebnisse vom fortgeschrittenen Krebs der Gallenwege (Abstract Nr. 525)
Die frühen Ergebnisse von 24 stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Krebs der Gallenwege - vorgelegt in einer Postersitzung am Samstag, den 26. September von Dr. Yung-Jue Bang, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea – zeigten eine (bestätigte und unbestätigte) Gesamtansprechrate von 17,4 Prozent (95 % KI, 5,0 - 38,8) (n=4/23), und die Erkrankung war bei 17,4 Prozent der Patienten (n=4/23) stabil (95 % KI, 5,0 - 38,8). Zum Zeitpunkt der Analyse zeigten drei der vier Fälle des Ansprechens noch weitere Besserung und die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht (Bereich von 5,4+ bis 9,3+ Wochen).
Die unerwünschten Ereignisse entsprachen im Allgemeinen den früher berichteten Sicherheitsdaten zu KEYTRUDA. Nach Einschätzung der Studienleiter mit der Therapie in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse 3. bis 4. Grades waren Anämie (n=1), autoimmunhämolytische Anämie (n=1), Kolitis (n=1) und Dermatitis (n=1). Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse waren autoimmunhämolytische Anämie (n=1), Kolitis (n=1), Schilddrüsenunterfunktion (n=1) und Schilddrüsenunterfunktion (n=1). Es gab keine therapiebezogenen Todesfälle.
Über KEYTRUDA® (Pembrolizumab)
KEYTRUDA ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Durch die Bindung an den PD-1-Rezeptor und die Blockierung der Wechselwirkung mit den Rezeptor-Liganden setzt KEYTRUDA die Hemmung des PD-1-vermittelten Signalwegs der Immunreaktion und auch der antitumoralen Immunreaktion außer Kraft. KEYTRUDA ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und Krankheitsprogredienz nach Ipilimumab-Therapie und, bei positivem Test auf die BRAF-V600-Mutation, einem BRAF-Inhibitor. Die Zulassung von KEYTRUDA für diese Indikation erfolgte im beschleunigten Verfahren und basiert auf Erkenntnissen zur Tumorremissionsrate und zur Dauerhaftigkeit des Ansprechens. Verbesserungen beim Gesamtüberleben oder bei den krankheitsbezogenen Symptomen sind bislang noch nicht belegt. Der dauerhafte Bestand der Zulassung für diese Indikation ist möglicherweise abhängig davon, inwiefern die konfirmatorischen Studien die Daten bestätigen und den Nutzen genauer bestimmen können.
Ausgewählte wichtige Sicherheitsinformationen für KEYTRUDA
Pneumonitis trat bei 12 (2,9 %) von 411 Patienten auf, darunter 8 (1,9 %) Fälle 2. und 1 Fall (0,2 %) 3. Grades bei Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt wurden. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Pneumonitis zu überwachen. Ein Verdacht auf Pneumonitis ist mit radiografischer Bildgebung abzuklären. Im Falle von Pneumonitis 2. Grades oder höher sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Pneumonitis 2. Grades ist KEYTRUDA vorläufig, bei 3. oder 4. Grades dauerhaft abzusetzen.
Kolitis (einschließlich mikroskopischer Kolitis) trat bei 4 (1 %) von 411 Patienten auf, darunter Fälle 2. oder 3. Grades bei 1 (0,2 %) bzw. 2 (0,5 %) Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt wurden. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Kolitis zu überwachen. Im Falle von Kolitis 2. Grades oder höher sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Kolitis 2. oder 3. Grades ist KEYTRUDA vorläufig, bei 4. Grades dauerhaft abzusetzen.
Hepatitis (einschließlich Autoimmun-Hepatitis) trat bei 2 (0,5 %) von 411 mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, darunter ein Fall 4. Grades (0,2 %). Patienten sind auf Veränderungen in der Leberfunktion zu überwachen. Im Falle von Hepatitis 2. Grades oder höher sind Kortikosteroide zu verabreichen und, je nach Schwere der Leberenzymerhöhungen, ist KEYTRUDA vorläufig oder dauerhaft abzusetzen.
Hypophysitis trat bei 2 (0,5 %) von 411 mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, darunter ein Fall 2. Grades und ein Fall 4. Grades (je 0,2 %). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hypophysitis (einschließlich Hypophysenunterfunktion und Nebennierenrindeninsuffizienz) zu überwachen. Im Falle von Hypophysitis 2. Grades oder höher sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Hypophysitis 2. Grades ist KEYTRUDA vorläufig, bei 3. Grades vorläufig oder dauerhaft und bei 4. Grades definitiv dauerhaft abzusetzen.
Schilddrüsenüberfunktion trat bei 5 (1,2 %) von 411 Patienten auf, die mit KEYTRUDA behandelt wurden, darunter 2 Fälle (0,5 %) 2. Grades und 1 Fall (0,2 %) 3. Grades. Schilddrüsenunterfunktion trat bei 34 (8,3 %) von 411 Patienten auf, die mit KEYTRUDA behandelt wurden, darunter ein Fall (0,2 %) 3. Grades. Schilddrüsenfunktionsstörungen können im Verlauf der Behandlung jederzeit auftreten. Patienten sind (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wie nach klinischer Abschätzung angeraten) auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen zu überwachen. Im Falle von Schilddrüsenüberfunktion 3. Grades oder höher sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Schilddrüsenüberfunktion 3. Grades ist KEYTRUDA vorläufig, bei 4. Grades dauerhaft abzusetzen. Vereinzelte Schilddrüsenunterfunktion kann durch Ersatztherapie ohne Behandlungsunterbrechung und ohne Kortikosteroide behandelt werden.
Diabetes mellitus, Typ 1, darunter diabetische Ketoazidose, ist bei mit KEYTRUDA behandelten Patienten aufgetreten. Patienten sind auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome von Diabetes zu überwachen. Bei Diabetes Typ 1 ist Insulin zu verabreichen und in schweren Fällen von Hyperglykämie ist KEYTRUDA vorläufig abzusetzen, bis der Stoffwechsel unter Kontrolle gebracht wurde.
Nephritis ist bei 3 (0,7 %) der Patienten aufgetreten, bestehend aus einem Fall (0,2 %) von Autoimmunnephritis 2. Grades und zwei Fällen (0,5 %) interstitieller Nephritis mit Nierenversagen, einmal 3. und einmal 4. Grades. Patienten sind auf Veränderungen in der Nierenfunktion zu überwachen. Bei Nephritis 2. Grades oder höher sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Nierenfunktionsstörungen 2. Grades ist KEYTRUDA vorläufig, bei 3. Grades oder 4. Grades dauerhaft abzusetzen.
Es können auch sonstige klinisch bedeutsame immunvermittelte unerwünschte Reaktionen auftreten. Folgende klinisch bedeutsame immunvermittelte unerwünschte Reaktionen sind bei mit KEYTRUDA behandelten Patienten aufgetreten: exfoliative Dermatitis, Uveitis, Arthritis, Myositis, Pankreatitis, hämolytische Anämie, fokale Krampfanfälle bei einem Patienten mit Entzündungsherden im Gehirnparenchym, schwere Dermatitis, einschließlich bullöses Pemphigoid, Myasthenie-Syndrom, Optikusneuritis und Rhabdomyolyse.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Reaktionen ist eine angemessene Abklärung einzuleiten, um die Ätiologie zu bestätigen bzw. andere Ursachen auszuschließen. Je nach Schwere der unerwünschten Reaktion ist KEYTRUDA abzusetzen und eine Kortikosteroidtherapie zu beginnen. Bei Besserung der unerwünschten Reaktion auf Grad 1 oder weniger ist die Kortikosteroidtherapie über mindestens einen Monat auszuschleichen. Wenn die unerwünschte Reaktion auf Grad 1 oder weniger bleibt, kann die KEYTRUDA-Therapie wieder aufgenommen werden. Sollten schwere oder immunvermittelten Reaktionen 3. Grades erneut auftreten oder lebensbedrohlich werden, dann ist KEYTRUDA dauerhaft abzusetzen.
Infusionsbezogene Reaktionen, darunter schwere und lebensbedrohliche Reaktionen, sind bei mit KEYTRUDA behandelten Patienten aufgetreten. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome infusionsbezogener Reaktionen zu überwachen, darunter Steifigkeit, Schüttelfrost, Keuchen, Pruritus, Rötungen im Gesicht, Hautausschläge, Hypotonie, Hypoxämie und Fieber. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und KEYTRUDA permanent abzusetzen.
In Anbetracht des Wirkmechanismus von KEYTRUDA ist davon auszugehen, dass KEYTRUDA den Fötus schädigen kann, wenn KEYTRUDA bei schwangeren Frauen angewendet wird. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin währen der Therapie schwanger wird, ist die Patientin über die potenzielle Gefährdung des Fötus aufzuklären. Patientinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Therapie und für vier Monate nach der letzten Dosis KEYTRUDA sehr zuverlässige Empfängnisverhütungsmittel anzuwenden.
Die KEYTRUDA-Therapie wurde bei 9 Prozent von 411 Patienten wegen unerwünschter Reaktionen abgebrochen. Zu den bei mindestens zwei Patienten beobachteten unerwünschten Reaktionen, die zum Abbruch der KEYTRUDA-Therapie führten, gehörten Pneumonitis, Nierenversagen und Schmerzen. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen sind bei 36 Prozent der Patienten aufgetreten. Die häufigsten bei mindestens zwei Patienten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die zum Abbruch der KEYTRUDA-Therapie führten, waren Nierenversagen, Dyspnoe, Pneumonie und Cellulitis.
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (die bei mindestens 20 Prozent der Patienten auftraten) waren Müdigkeit (47 %), Husten (30 %), Übelkeit (30 %), Pruritus (30 %), Hautausschlag (29 %), Appetitlosigkeit (26 %), Verstopfung (21 %), Arthralgie (20 %) und Durchfall (20 %).
Die empfohlene KEYTRUDA-Dosis ist 2 mg/kg und wird alle drei Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht, bis die Krankheit fortschreitet oder eine unzumutbare Toxizität auftritt. Formelle Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen wurden mit KEYTRUDA bisher nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob KEYTRUDA in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da zahlreiche Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, sind Frauen anzuweisen, während der KEYTRUDA-Therapie nicht zu stillen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA bei pädiatrischen Patienten wurde bisher nicht nachgewiesen.
Wir haben Krebs im Fokus
Unser Ziel besteht darin, bahnbrechende wissenschaftliche Erkenntnisse in innovative onkologische Arzneimittel umzusetzen, um Krebspatienten weltweit zu helfen. Bei MSD Oncology engagieren wir uns mit Leidenschaft dafür, Menschen im Kampf gegen den Krebs zu unterstützen und ihnen unser Krebstherapien zugänglich zu machen. Wir wollen die Immunonkologieforschung in allen Bereichen beschleunigt vorantreiben - im Labor und in der Klinik, um den von Krebs betroffenen Menschen potenziell neue Hoffnung zu geben. Weitere Informationen über unsere klinischen Onkologiestudien erhalten Sie unter www.merck.com/clinicaltrials.
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