Shionogi legt Daten vor, die eine hohe In-vitro-Aktivität von Cefiderocol gegenüber kritischen gramnegativen bakteriellen Krankheitserregern von höchster Priorität belegen

(15.04.2019, Pharma-Zeitung.de) OSAKA (Japan) und AMSTERDAM - Copyright by Business Wire - Shionogi & Co., Ltd.

  • Hohe In-vitro-Aktivität von Cefiderocol gegen schwer zu behandelnde gramnegative Bakterien nachgewiesen, darunter aus ganz Europa zusammengetragene multiresistente Stämme
  • Cefiderocol hat eine breites Wirkspektrum gegen eine globale Sammlung gramnegativer Bakterien gezeigt, auch in Gegenwart von Serin- und Metallo-Carbapenemase-kodierenden Genen, die zur Carbapenem-Resistenz beitragen können
  • Laut WHO hat die Entwicklung neuer Antibiotika gegen Carbapenem-resistente Stämme von Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und Enterobacteriaceae oberste Priorität1

Shionogi & Co., Ltd. (Hauptsitz: Osaka, Japan; President und CEO: Dr. Isao Teshirogi) und Shionogi B.V., die europäische Tochtergesellschaft von Shionogi & Co. Ltd. (nachfolgend „Shionogi“), veröffentlichten heute Eckdaten zu Cefiderocol, einem neuartigen Siderophor der Cephalosporin-Klasse in der späten Erprobungsphase, die auf dem Europäischen Kongress für klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (ECCMID) vom 13. bis 16. April 2019 in Amsterdam, Niederlande, präsentiert wurden. Die Daten in diesen Präsentationen deuten darauf hin, dass Cefiderocol ein hohes Potenzial für die Behandlung von Infektionen aufweist, die durch die schwer zu behandelnden gramnegativen (GN) Bakterien verursacht werden, die aus ganz Europa zusammengetragen wurden, einschließlich multiresistenter Stämme.2,3

Die In-Vitro-Aktivität von Cefiderocol wurde gegen aus ganz Europa zusammengetragenen GN-Bakterien bewertet und die Aktivität mit Vergleichsmitteln in einer multinationalen Überwachungsstudie verglichen,2 die nicht nur die starke Wirksamkeit von Cefiderocol gegen Carbapenem-resistente Isolate von Enterobacteriaceae aufzeigte, sondern auch gegen die schwieriger zu behandelnden Carbapenem-resistenten nicht-fermentierenden Bakterien A. baumannii und P. aeruginosa. In dieser Studie hatten 99,2 % der GN-Isolate minimale inhibitorische Konzentrationen (MIC) von ≤4 mg/L.a

In separaten Studien wurde das Empfindlichkeitsprofil von Cefiderocol anhand einer globalen Sammlung von ausschließlich Carbapenem-resistenten GN-Bakterien bewertet.3,4 In diesen Studien wurde die In-vitro-Aktivität gegen die europäischen Isolate und das Vorhandensein von Carbapenemase-Genen untersucht. Cefiderocol zeigte antibakterielle Aktivität gegen 95,5 % der Carbapenem-resistenten GN-Isolate bei ≤4 mg/L. Die Studie untersuchte auch regionale Unterschiede in der Verteilung der Carbapenemase-Gene. Signifikante Unterschiede im Carbapenemase-Genprofil zwischen den Bakterienarten zwischen den Regionen und insbesondere zwischen den EU-Ländern wurden festgestellt; Cefiderocol zeigte jedoch das Potenzial, gegen Enterobacteriaceae, A. baumannii und P. aeruginosa wirksam zu sein, unabhängig vom Vorhandensein von Serin- und Metallo-Carbapenemase-codierenden Genen.

Ähnliche Ergebnisse wurden auf nationaler Ebene in einer Studie in Großbritannien erzielt, im Rahmen der Cefiderocol die Aktivität in niedrigen Konzentrationen gegen multiresistente Carbapenemase-produzierende P. aeruginosa und A. baumannii nachwies.5 Die Relevanz von in vitro für die klinische Wirksamkeit ist noch nicht bestimmt.

„Die zunehmende Resistenz von gramnegativen Bakterien erschwert die Behandlung, insbesondere wenn sie Carbapeneme gefährdet, die das ideale Antibiotikum für schwere Infektionen sind. Die für diese Resistenz verantwortlichen Enzyme - Carbapenemasen - sind vielfältig. Unterschiedliche Stämme dominieren in verschiedenen Ländern und bei unterschiedlichen Arten und verstärken die Herausforderung“, sagte Professor David Livermore, Professor für medizinische Mikrobiologie an der University of East Anglia.

„Im Labor bleibt Cefiderocol mit allen gängigen Carbapenemasen aktiv gegen Enterobacteriaceae. Außerdem ist es auch gegen Pseudomonas und Acinetobacter mit Carbapenemasen wirksam. Pseudomonas ist von Natur aus schwierig, da die meisten Antibiotika nicht gegen diesen kritischen Erreger wirksam sind, und Acinetobacter hat einzigartige Carbapenemasen, die alle bisher verfügbaren Inhibitoren umgehen. Wir fanden heraus, dass Cefiderocol fast universell aktiv ist.“

Professor Livermore fuhr fort: „Im Großen und Ganzen ist es dieser Umfang der möglichen Reichweite von Cefiderocol gegen Carbapenemase-Produzenten, der es so interessant macht. Großbritannien hat nicht die hohe Prävalenz von Carbapenemase-Produzenten, die man in Italien, Griechenland, Brasilien und vor allem Indien vorfindet, aber wir haben Vielfalt - und die macht einen einzigen, weit verbreiteten Wirkstoff attraktiv.“

John Keller, Senior Vice President Global Business Division und Head of European and US Operations von Shionogi, kommentierte die Entwicklung mit den Worten: „Shionogi ist hocherfreut, diese wichtigen Daten im Rahmen des ECCMID zu veröffentlichen. Die Erkenntnisse verweisen auf die potenzielle Wirksamkeit von Cefiderocol gegen einige der anspruchsvollsten Krankheitserreger, die von der Weltgesundheitsorganisation identifiziert wurden. Die Antibiotikaresistenz ist eine große gesundheitliche Belastung, und wir sind bestrebt, wirksame Behandlungsmethoden zu entwickeln, um dieser wachsenden Bedrohung zu begegnen.“

Neben diesen Ergebnissen werden auf dem ECCMID auch Daten aus mehreren externen Suszeptibilitätsstudien vorgestellt, welche die Wirksamkeit von Cefiderocol gegenüber multiresistenten gramnegativen Krankheitserregern aus Italien, Spanien, Deutschland und Großbritannien zeigen.

Über Cefiderocol – ein in der Prüfung befindlicher antibiotischer Wirkstoff

Cefiderocol ist ein parenterales Siderophor der Cephalosporin-Klasse mit einem neuartigen Mechanismus zur Penetration der äußeren Zellmembran gramnegativer Pathogene, darunter multiresistente Stämme. Cefiderocol bindet sich an dreiwertiges Eisen und wird mithilfe bakterieller Eisentransporter, die diesen für Bakterien lebenswichtigen Nährstoff aufnehmen, durch die äußere Membran aktiv in Bakterienzellen transportiert.6 Darüber hinaus kann Cefiderocol auch durch passive Diffusion durch Porinkanäle in Zellen eindringen und ist zudem gegen alle bekannten Klassen von Beta-Lactamasen, darunter sowohl Metallo- als auch Serin-Carbapenemasen, beständig.7 Diese Mechanismen ermöglichen es Cefiderocol, höhere Konzentrationen im periplasmatischen Raum zu erzielen, wo es sich schließlich an Rezeptoren binden und die Zellwandsynthese in den Bakterienzellen hemmen kann.8 Daten aus globalen Überwachungsstudien zu Cefiderocol belegten eine hohe In-vitro-Aktivität gegen ein breites Spektrum gramnegativer Pathogene, darunter Carbapenem-resistente Stämme von Acinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae sowie Stenotrophomonas maltophilia.9 Cefiderocol zeigt eine geringe In-vitro-Aktivität gegen grampositive bzw. anaerobe Bakterien.

Zwei Phase-III-Studien mit Patienten mit HAP/VAP/HCAP† (APEKS-NP‡) und mit Carbapenem-resistenten Erregern an unterschiedlichen Infektionsstellen (CREDIBLE-CR) sind gegenwärtig noch nicht abgeschlossen. Weitere Informationen finden Sie unter www.clinicaltrials.gov unter den Kennungen NCT02714595 und NCT03032380.

Cefiderocol ist derzeit nicht kommerziell erhältlich.

Über gramnegative Infektionen

Die zunehmende Resistenz vieler Infektionen, die durch gramnegative Bakterien verursacht werden, gegen bestehende Therapien, darunter Carbapenem-resistente Stämme von Enterobacteriaceae und nicht fermentierende Stämme wie P. aeruginosa, A. baumannii und S. maltophilia, bedeutet, dass ein dringender Bedarf an neuen, wirksamen Therapien besteht.9,10,11,12 Es gibt eine steigende Zahl gramnegativer Erreger, die resistent gegen mehrere Antibiotika sind. Dies macht die Behandlung schwierig, was hohe Sterblichkeitsraten zur Folge hat.13 In den USA infizieren sich jedes Jahr mindestens 2 Millionen Menschen mit antibiotikaresistenten Bakterien; mindestens 23.000 dieser Patienten sterben.14 In der EU sterben ca. 25.000 Patienten an einer Infektion mit den genannten multiresistenten Bakterien.15 Die Weltgesundheitsorganisation hat Carbapenem-resistente Stämme von Enterobacteriaceae, P. aeruginosa und A. baumannii als oberste Priorität in der Erforschung und Entwicklung neuer Antibiotika identifiziert.1

Über Shionogi

Shionogi Co. Ltd. („Shionogi“) ist ein führendes forschungsorientiertes Pharmaunternehmen aus Japan, das es sich laut seiner Unternehmensphilosophie zur Aufgabe gemacht hat, die bestmöglichen Medikamente für Patienten bereitzustellen, um ihre Gesundheit und ihr Wohlbefinden zu schützen. Das Unternehmen vermarktet derzeit Produkte aus unterschiedlichen Therapiebereichen, darunter Infektionskrankheiten, Schmerz-/ZNS-Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Gastroenterologie. Die Forschung und Entwicklung von Shionogi konzentriert sich derzeit auf zwei Therapiegebiete: Infektionskrankheiten und Schmerz- und ZNS-Erkrankungen. Weitere Informationen über Shionogi finden Sie unter http://www.shionogi.co.jp/en/Shionogi B.V. mit Sitz im niederländischen Amsterdam ist das europäische Tochterunternehmen von Shionogi & Co., Ltd. Weitere Informationen über Shionogi B.V. finden Sie unter http://www.shionogi.eu/.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Die vorliegende Mitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen. Diese beruhen auf Erwartungen aufgrund derzeit verfügbarer Informationen und Annahmen, die Risiken und Unwägbarkeiten unterliegen, welche dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den hier getroffenen Aussagen abweichen. Zu diesen Risiken und Ungewissheiten zählen unter anderem allgemeine wirtschaftliche Entwicklungen im In- und Ausland wie allgemeine Branchen- und Marktbedingungen sowie Zinsänderungen und Wechselkursschwankungen. Diese Risiken und Unwägbarkeiten gelten insbesondere für produktbezogene zukunftsgerichtete Aussagen. Produktrisiken und -unsicherheiten umfassen unter anderem die erfolgreiche Durchführung und den Abschluss klinischer Studien, die Erteilung behördlicher Zulassungen, Ansprüche und Bedenken bezüglich der Produktsicherheit und -wirksamkeit, technologische Fortschritte, nachteilige Ergebnisse wichtiger Rechtsstreitigkeiten, nationale und internationale Gesundheitsreformen sowie Änderungen von Gesetzen und Vorschriften. Auch bereits bestehende Produkte unterliegen Herstellungs- und Vermarktungsrisiken wie unzureichende Produktionskapazitäten zur Befriedigung der Nachfrage, Nichtverfügbarkeit von Rohmaterialien und der Markteintritt anderer Wettbewerbsprodukte. Das Unternehmen lehnt die Absicht oder Verpflichtung ab, zukunftsgerichtete Aussagen infolge neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder aus sonstigen Gründen zu aktualisieren oder zu revidieren.

a Der zugelassene CLSI-Breakpoint für Cefiderocol ist definiert bei 4 mg/L.

† Im Krankenhaus erworbene Pneumonie/Beatmungsassoziierte Pneumonie/Ambulant erworbene Pneumonie.

‡ Nosokomiale Pneumonie

© 2019 Shionogi Limited. London, WC2B 6UF. Alle Rechte vorbehalten.

Literaturnachweis

1 World Health Organization. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery and development of new antibiotics. Verfügbar unter: https://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf. Letzte Aktualisierung: Februar 2019

2 ECCMID 2019. Tsuji M, et al. Cefiderocol in vitro Activity Against Gram-negative Clinical Isolates Collected in Europe: Results from 3 SIDERO-WT surveillance studies during 2014-2016

3 ECCMID 2019. Tsuji M, et al. Cefiderocol in vitro Activity Against Gram-negative Clinical Isolates Collected in Europe: Results from SIDERO-CR 2014/16

4 ECCMID 2019. Tsuji M, et al. Cefiderocol Susceptibility Profiling Against a Global Collection of Gram-negative bacteria containing Serine- and Metallo-carbapenemase genes

5 ECCMID 2019. Mushtaq S, Saduki Z, Vickers A, Livermore D. In vitro activity of cefiderocol against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii from the UK

6 Ito A, Nishikawa T., Masumoto S, et al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(12):7396-7401.

7 Tillotson GS. Trojan Horse Antibiotics—A Novel Way to Circumvent Gram-Negative Bacterial Resistance? Infectious Diseases: Research and Treatment. 2016;9:45-52 doi:10.4137/IDRT.S31567

8 Ito-Horiyama T, Ishii Y, Ito A, et al. Stability of Novel Siderophore Cephalosporin S-649266 against Clinically Relevant Carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(7):4384-4386.

9 M Hackel, M Tsuji, Y Yamano, et al. n Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, Against a Recent Collection of Clinically Relevant Gram-Negative Bacilli from North America and Europe, Including Carbapenem Non-Susceptible Isolates: The SIDERO-WT-2014 Study. Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2017;61(9), online veröffentlicht.

10 Diene SM, Rolain JM. Carbapenemase genes and genetic platforms in gram-negative bacilli: Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter species. Clin Microbiol Infect 2014; 20:831−38.

11 Livermore DM. Current epidemiology and growing resistance of gram-negative pathogens. Korean J Intern Med 2012; 27:128−42.

12 Brooke JS. Stenotrophomonas maltophilia: an emerging global opportunistic pathogen. Clin Microbiol Rev 2012; 25:2−41.

13 Tangden T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med 2015; 277:501−12.

14 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic Resistance Threats in the United States 2013. Quelle: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf

15 European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Technical Report: the bacterial challenge: time to react. 2009. Quelle: https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf

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