Takeda präsentiert Ergebnisse aus dem Lungenportfolio einschließlich der Phase-1/2-Studie zu TAK-788 bei seltener NSCLC-Form und neue Daten zur allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität für ALUNBRIG®...

(04.06.2019, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts, und OSAKA, Japan - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited

- Auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellte Daten aus Phase-1/2-Studie zeigten, dass die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod mit TAK-788 um mehr als sieben Monate verlängert wurde -

- Das wachsende Lungenportfolio von Takeda wird durch das Engagement für die Entwicklung innovativer Therapien für Menschen mit NSCLC vorangetrieben -

Takeda präsentiert Ergebnisse aus dem Lungenportfolio einschließlich der Phase-1/2-Studie zu TAK-788 bei seltener NSCLC-Form und neue Daten zur allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität für ALUNBRIG® (Brigatinib)

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) gab heute bekannt, dass neue Daten für TAK-788 auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am Montag, den 3. Juni, um 10.12 Uhr (CT) in Chicago mündlich präsentiert werden. Den Ergebnissen einer offenen Phase-1/2-Multicenterstudie mit einer Erstanwendung von TAK-788 am Menschen zufolge wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), deren Tumore Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) in Exon-20-Insertionen aufweisen, ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 7,3 Monaten und eine bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 43% erreicht. Diese Ergebnisse ergänzen die auf der diesjährigen Sitzung vorgestellte Datensammlung aus dem Lungenkrebsportfolio von Takeda, die zudem wichtige Erkenntnisse aus Subanalysen von ALUNBRIG (Brigatinib) vermittelte, darunter Lebensqualitätsdaten aus der Phase-3-Studie ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line). Für das Prüfpräparat TAK-788 sind Wirksamkeit und Sicherheit bislang noch nicht nachgewiesen. ALUNBRIG ist noch nicht als Erstlinientherapie zugelassen.

„Wir freuen uns, vielversprechende frühe Ergebnisse zu TAK-788 zu präsentieren, einer Prüftherapie mit dem Potenzial, die Behandlung von NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen zu fördern“, sagte Phil Rowlands, Ph.D., Head, Oncology Therapeutic Area Unit, Takeda. „Darüber hinaus werden auf der Veranstaltung aussagekräftige Erkenntnisse aus unserer laufenden Phase-3-Studie ALTA-1L zu ALUNBRIG vorgestellt. ALUNBRIG ist die einzige Behandlung ihrer Art, die eine verbesserte Lebensqualität im Vergleich zu einem anderen ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) verzeichnet, wie die auf der ASCO vorgestellten Patienteneinschätzungen zeigen. Diese Ergebnisse knüpfen an unsere Daten zur Wirksamkeit aus der Studie ALTA-1L an und veranschaulichen, dass ALUNBRIG die Lebensqualität der Patienten potenziell positiv beeinflussen kann.“

Die Ergebnisse der Phase-1/2-Studie zu TAK-788 werden am Montag, den 3. Juni, um 10.12 Uhr (CT) in Halle B1 des McCormick Place Convention Center vorgestellt. Die wichtigsten Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst:

  • Die aktuelle Analyse untersuchte insgesamt 28 NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionen, die einmal täglich die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von 160 mg erhielten. Mehr als 50% der Patienten hatten mindestens drei vorherige Therapien erhalten und 61% waren zuvor mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt worden. Die mediane Behandlungszeit betrug 7,9 Monate.
  • Von den insgesamt behandelten Patienten, einschließlich derjenigen mit Hirnmetastasen bei Studienbeginn, wurde bei 43% (n=12/28) ein bestätigtes objektives Ansprechen verzeichnet und das mediane PFS betrug 7,3 Monate. Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Studienbeginn betrug das bestätigte objektive Ansprechen 56% (n=9/16) und das mediane PFS 8,1 Monate.
  • Die Krankheitskontrollrate betrug 86% (n=24/28) bei den insgesamt behandelten Patienten und 100% bei den Patienten ohne Hirnmetastasen bei Studienbeginn (n=16/16).
  • Das Sicherheitsprofil von TAK-788 war kontrollierbar. Bei mit einer einmaligen Tagesdosis von 160 mg behandelten Patienten wurde Folgendes verzeichnet:
    • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen unterschiedlichen Grades waren Durchfall (85%), Übelkeit (43%), Ausschlag (36%), Erbrechen (29%) und verminderter Appetit (25%).
    • Die meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen hatten den Schweregrad 1-2 und waren reversibel.
    • Bei vierzig Prozent hatten die behandlungsbedingten Nebenwirkungen einen Schweregrad von ≥3
    • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen mit Schweregrad ≥3 waren Durchfall (18%), Übelkeit (6%), erhöhte Lipase (6%), erhöhte Amylase (4%) und Stomatitis (4%).
    • In der laufenden Studie wurden Anweisungen zu Lebensmitteln gegeben, die die Magen-Darm-Verträglichkeit potenziell verbessern könnten.
  • Zum Zeitpunkt der Analyse wurden 50% der Patienten noch behandelt und weitere Ergebnisse werden auf künftigen Kongressen vorgestellt, unter anderem zur Verlängerungskohorte aus der kürzlich eröffneten Phase-2-Zulassungsstudie EXCLAIM. Das Design der Zulassungsstudie mit der entsprechenden Kohorte bestand in der Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von TAK-788 an Patienten mit Vorbehandlung, die einmal täglich eine Dosis von 160 mg erhielten, und wird an die Ergebnisse der Phase 1/2-Studie anknüpfen.

„Die Ergebnisse dieser Phase-1/2-Studie zeigen, dass NSCLC-Patienten, deren Tumore EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen aufweisen und die vorher bereits mehrere Therapien erhalten hatten, mit TAK-788 wirksam behandelt wurden“, sagte Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., Dana-Farber Cancer Institute. „Diese Daten stellen eine wichtige Entwicklung dar und zeigen Fortschritte im Hinblick auf die unerfüllten medizinische Bedürfnisse dieser Patienten, für die zurzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und keine zugelassenen zielgerichteten Therapien vorhanden sind.“

Takeda präsentierte für ALUNBRIG drei Poster mit Ergebnissen aus laufenden Studien des klinischen Entwicklungsprogramms, mit dem Takeda die Forschung zu ALUNBRIG erweitern und den Einsatz bei Patienten mit anaplastischem Lymphomkinase-positivem (ALK+) NSCLC optimieren möchte.

Zwei Poster zeigten insbesondere Subanalysen der Phase-3-Studie ALTA-1L zu Patienten, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden.

  • Den Ergebnissen einer Analyse der Fragebögen mit validierten Patienteneinschätzungen EORTC QLQ-C30 zufolge verbesserte ALUNBRIG die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) im Vergleich zu Crizotinib signifikant. Die Ergebnisse zeigten zudem Verbesserungen bei Patienten, die ALUNBRIG für mehrere Funktionsskalen erhielten, wobei eine signifikante Verbesserung der körperlichen, emotionalen und kognitiven Funktionen zu verzeichnen war. Zudem gab es Verbesserungen in den Symptomskalen wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit und Verstopfung.
  • Zusätzlich zeigte eine Untersuchung der Ergebnisse von Patienten asiatischer und nichtasiatischer Herkunft eine Verbesserung des PFS für beide Patientenuntergruppen durch ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib. Das Sicherheitsprofil von ALUNBRIG in diesen Untergruppen stimmte mit den bisherigen Berichten überein, und es gab keine neuen Sicherheitsbedenken. Diese Ergebnisse untermauern die Belege zur Auswertung von ALUNBRIG in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC.

Über EGFR-Exon-20-Insertionsmutant bei NSCLC

Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses. Davon betroffen sind etwa 85 Prozent der geschätzten 1,8 Millionen neuer Fälle von Lungenkrebs, die laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) jedes Jahr weltweit diagnostiziert werden.1,2 Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist eine von mehreren einzigartigen, genetischen Veränderungen beim NSCLC, die etwa 15 bis 21% aller NSCLC-Patienten betrifft.3,4 Exon bezieht sich auf die Stelle der EGFR-Mutationen, die sich in Exon 18, 19, 20 oder 21 befinden. Exon-20-Insertionen sind viel seltener als EGFR-Mutationen in anderen Exons, auf die etwa 6% aller EGFR-mutierten Lungentumore entfallen.5 Daher machen NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen einen kleinen Teil der NSCLC-Population aus, und es gibt derzeit keine gezielten Therapiemöglichkeiten zu ihrer Behandlung, da die zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) zum EGFR nicht auf Patienten mit diesem EGFR-Mutations-Subtyp ausgerichtet sind.

Über TAK-788

TAK-788 ist ein potenter und selektiver, niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation mit intelligentem Design. Er befindet sich in der klinischen Erprobungsphase, um den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und die Mutationen des menschlichen EGFR 2 (HER2) in Exon 20 selektiv gegenüber dem Wildtyp (WT) EGFR zu hemmen. Nichtklinische Studien zeigten eine Antitumoraktivität gegen de-novo-Mutationen im EGFR, einschließlich EGFR-Exon-20-Insertionen und der erworbenen Resistenzmutation T790M. Im Oktober 2018 wurde die laufende Phase-1/2-Studie zu TAK-788 um die Verlängerungskohorte der Zulassungsstudie EXCLAIM ergänzt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von TAK-788 an Patienten mit Vorbehandlung mit EGFR-Exon-20-Insertionen, die einmal täglich eine Dosis von 160 mg erhalten, bewerten soll und für die derzeit aktiv rekrutiert wird.

Das Entwicklungsprogramm TAK-788 wurde zunächst für die Population mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aufgenommen und wird voraussichtlich auf weitere unterversorgte Populationen mit weiteren Tumorarten ausgedehnt. TAK-788 ist ein Prüfpräparat, für das Wirksamkeit und Sicherheit bislang noch nicht nachgewiesen sind.

Über ALK-positiven NSCLC

Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses. Davon betroffen sind etwa 85 Prozent der geschätzten 1,8 Millionen neuer Fälle von Lungenkrebs, die laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) jedes Jahr weltweit diagnostiziert werden.1,2 Genetische Untersuchungen ergaben Hinweise darauf, dass bei einer Untergruppe von NSCLC-Patienten chromosomale Rearrangements mit Auswirkung auf die anaplastische Lymphomkinase (ALK) eine wichtige Rolle spielen. Etwa drei bis fünf Prozent der Patienten mit metastasiertem NSCLC weisen ein Rearrangement im ALK-Gen auf.6,7,8

Takeda sieht es als seine Aufgabe an, die Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen zum NSCLC fortzusetzen, um die Lebensqualität der weltweit etwa 40.000 Patienten, bei denen jedes Jahr diese schwere und seltene Form des Lungenkrebses diagnostiziert wird, zu verbessern. 9

Über ALUNBRIG® (Brigatinib)

ALUNBRIG ist ein potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation, der das anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Fusionsprotein bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) gezielt hemmen soll.

  • ALUNBRIG erhielt im April 2017 die beschleunigte Zulassung der US-Gesundheitsbehörde FDA für die Behandlung von Patienten mit anaplastisch Lymphomkinase-positivem (ALK+), metastasiertem NSCLC, die Krankheitsprogression unter einer Crizotinib-Therapie oder Crizotinib-Unverträglichkeit zeigten. Die Zulassung für diese Indikation erfolgte im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens aufgrund der Tumoransprechrate und der Dauer des Ansprechens. Eine dauerhafte Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer bestätigenden Studie abhängen.
  • Im Juli 2018 erteilte Health Canada die Zulassung für ALUNBRIG für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem ALK+ NSCLC, die während der Behandlung mit einem ALK-Inhibitor (Crizotinib) eine Progression verzeichneten oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem ALK-Inhibitor (Crizotinib) aufwiesen.
  • Im November 2018 erteilte die Europäische Kommission die Marktzulassung für ALUNBRIG als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC, die zuvor mit Crizotinib behandelt worden waren. Die Zulassungen von ALUNBRIG durch die FDA, Health Canada und die Europäische Kommission basierten in erster Linie auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113).

ALUNBRIG erhielt von der FDA den Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) bei der Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind. Weiterhin räumte die FDA dem Medikament den Orphan Drug-Status bei der Behandlung von ALK+ NSCLC sowie ALK+ NSCLC, ROS1+ und EGFR+ NSCLC ein.

Das klinische Entwicklungsprogramm zu Brigatinib unterstreicht erneut das anhaltende Streben von Takeda, innovative Therapien für Menschen mit ALK+ NSCLC weltweit und die Gesundheitsfachkräfte, die sie behandeln, zu entwickeln. Zum vollständigen Studienprogramm gehören die folgenden klinischen Prüfungen:

  • Phase-1/2-Studie zur Prüfung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Antitumorwirkung von ALUNBRIG
  • Phase-2-Zulassungsstudie ALTA zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG für zwei Dosierungsschemata bei Patienten mit ALK+, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die Krankheitsprogression unter einer Crizotinib-Therapie zeigten
  • Phase-3-Studie ALTA-1L, eine globale randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK+, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ohne Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor
  • Einarmige Phase-2-Multicenterstudie J-ALTA an japanischen Patienten mit ALK+ NSCLC mit Schwerpunkt auf Patienten, die Krankheitsprogression unter einer Alectinib-Therapie zeigten. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
  • Weltweit durchgeführte, einarmige Phase-2-Studie ALTA 2 zur Prüfung von ALUNBRIG bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC, die Krankheitsprogression unter einer Alectinib- oder Ceritinib-Therapie zeigten. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
  • Weltweit durchgeführte, randomisierte Phase-3-Studie ALTA 3 zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG versus Alectinib bei Teilnehmern mit ALK+ NSCLC, die Krankheitsprogression unter einer Crizotinib-Therapie zeigten. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.

Zusätzliche Informationen über die klinischen Studien zu Brigatinib finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Lungennebenwirkungen im Sinne einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sind unter der Einnahme von ALUNBRIG aufgetreten. In der Studie ALTA (ALTA) trat eine ILD/Pneumonitis bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe (90 mg einmal täglich) und 9,1 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe (180 mg einmal täglich mit einer 7-tägigen Lead-in-Phase mit 90 mg einmal täglich) auf. Die Nebenwirkungen im Sinne einer möglichen ILD/Pneumonitis traten früh (innerhalb von 9 Tagen nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG; medianer Beginn: 2 Tage) bei 6,4 Prozent der Patienten auf, wobei Nebenwirkungen 3. und 4. Grades bei 2,7 Prozent beobachtet wurden. Patienten sind hinsichtlich des Neuauftretens oder der Verschlechterung von Atembeschwerden (z. B. Atemnot, Husten etc.) zu überwachen, insbesondere während der ersten Woche nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei allen Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atembeschwerden auszusetzen, und eine Abklärung hinsichtlich ILD/Pneumonitis oder anderer Ursachen der Atembeschwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie) muss umgehend erfolgen. Bei ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist entweder die Behandlung mit ALUNBRIG mit reduzierter Dosis nach Erholung bis zum Ausgangszustand wieder aufzunehmen oder ALUNBRIG dauerhaft absetzen. Bei ILD/Pneumonitis 3. oder 4. Grades oder Rezidiv der ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen.

Hypertonie: In der ALTA-Studie wurde über Hypertonie bei 11 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe, die ALUNBRIG erhielten, und 21 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Hypertonie 3. Grades trat insgesamt bei 5,9 Prozent der Patienten auf. Vor Beginn der Behandlung mit ALUNBRIG ist eine Kontrolle des Blutdrucks erforderlich. Während der Behandlung mit ALUNBRIG ist der Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal im Monat zu überwachen. Beim Auftreten einer Hypertonie 3. Grades trotz optimaler antihypertensiver Therapie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Bei Normalisierung des Blutdrucks oder Verbesserung auf Schweregrad 1 ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Hypertonie 4. Grades oder Wiederauftreten einer Hypertonie 3. Grades ist das dauerhafte Absetzen der Behandlung mit ALUNBRIG zu erwägen. Bei Verabreichung von ALUNBRIG in Kombination mit Antihypertensiva, die eine Bradykardie verursachen, ist Vorsicht angezeigt.

Bradykardie: Bei der Verabreichung von ALUNBRIG kann eine Bradykardie auftreten. In der ALTA-Studie fanden sich Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute bei 5,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 7,6 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Bradykardie 2. Grades trat bei 1 (0,9%) Patienten in der 90-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind Herzfrequenz und Blutdruck zu überwachen. Lässt sich die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschiger zu überwachen. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen können. Wenn eine Begleitmedikation, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst wurde, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen; andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird.

Sehstörungen: In der ALTA-Studie wurden Nebenwirkungen, die zu Sehstörungen, darunter Verschwommensehen, Doppeltsehen und herabgesetzte Sehschärfe führen, bei 7,3 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und 10 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Ein Makulaödem 3. Grades und Katarakt trat bei jeweils einem Patient in der 90→180-mg-Gruppe auf. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu berichten. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden 2. oder höheren Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und ein augenärztliches Konsil einzuholen. Bei Abklingen von Sehbeschwerden 2. oder 3. Grades auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG in einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Auftreten von Sehstörungen 4. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG dauerhaft abzubrechen.

Creatinphosphokinase (CPK)-Erhöhung: In der ALTA-Studie trat eine Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK) bei 27 Prozent der Patienten mit ALUNBRIG-Behandlung in der 90-mg-Gruppe und 48 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Die Inzidenz einer CPK-Erhöhung 3. oder 4. Grades betrug 2,8 Prozent in der 90-mg-Gruppe und 12 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Dosisreduktion wegen CPK-Erhöhung erfolgte bei 1,8 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 4,5 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Patienten sind darauf hinzuweisen, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Während der ALUNBRIG-Behandlung ist der CPK-Spiegel zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Erhöhung der Pankreasenzyme: In der ALTA-Studie fand sich eine Amylase-Erhöhung bei 27 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 39 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen traten bei 21 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 45 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades fanden sich bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 2,7 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 4,6 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 5,5 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Lipase- und Amylase-Werte zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei Pankreasenzymerhöhung 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Hyperglykämie: In der ALTA-Studie wurden bei 43% der Patienten, die ALUNBRIG erhielten, das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer Hyperglykämie beobachtet. Eine Hyperglykämie 3. Grades, bestimmt durch Laboruntersuchung des Nüchtern-Blutzuckerwertes im Serum, trat bei 3,7 Prozent der Patienten auf. Bei 2 von 20 (10%) Patienten mit Diabetes oder Glukoseintoleranz zu Studienbeginn musste eine Insulinbehandlung unter der ALUNBRIG-Behandlung eingeleitet werden. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Bei Bedarf ist eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Medikamenten einzuleiten oder zu optimieren. Wenn trotz optimaler Therapie eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien nicht erreicht werden kann, ist die ALUNBRIG-Behandlung auszusetzen, bis eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht ist. Eine Reduktion der ALUNBRIG-Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von ALUNBRIG ist zu erwägen.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen verursachen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

NEBENWIRKUNGEN

Schwere Nebenwirkungen traten bei 38 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 40 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Pneumonie (5,5% gesamt, 3,7% in der 90-mg-Gruppe und 7,3% in der 90→180-mg-Gruppe) und ILD/Pneumonitis (4,6% gesamt, 1,8% in der 90-mg-Gruppe und 7,3% in der 90→180-mg-Gruppe). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 3,7% der Patienten auf und umfassten Pneumonie (2 Patienten), plötzlicher Tod, Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Lungenembolie, bakterielle Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25%) in der 90-mg-Gruppe waren Übelkeit (33%), Müdigkeit (29%), Kopfschmerzen (28%) und Atemnot (27%) und in der 90→180-mg-Gruppe Übelkeit (40%), Durchfall (38%), Müdigkeit (36%), Husten (34%) und Kopfschmerzen (27%).

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Auf Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu verzichten, da diese zu einem Anstieg des Brigatinib-Plasmaspiegels führen können. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken.

CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von mittelstarken CYP3A-Induktoren unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu erhöhen.

CYP3A-Substrate: Die gleichzeitige Verabreichung von ALUNBRIG mit sensitiven CYP3A-Substraten, darunter hormonelle Kontrazeptiva, kann zu herabgesetzten Spiegeln und dem Verlust der Wirksamkeit von sensitiven CYP3A-Substraten führen.

ANWENDUNG BEI BESTIMMTEN PATIENTENGRUPPEN

Schwangerschaft: ALUNBRIG kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Gebärfähige Frauen sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen.

Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übertritt von Brigatinib in die Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den Säugling oder die Beeinflussung der Milchproduktion vor. Wegen der möglichen Nebenwirkungen beim Säugling ist stillenden Frauen davon abzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG zu stillen.

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer:

Schwangerschaftstest: Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ALUNBRIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.

Schwangerschaftsverhütung: Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Infertilität: ALUNBRIG kann bei Männern zu herabgesetzter Fertilität führen.

Kinder und Jugendliche: Zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten: In die klinischen Studien zu ALUNBRIG wurden nicht genügend Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren aufgenommen, um einen Unterschied in deren Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten beurteilen zu können.

Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Leberfunktion oder leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Nierenfunktion wird nicht empfohlenen. Die Dosis von ALUNBRIG ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion zu reduzieren.

Die vollständigen US-Verschreibungsinformationen zu ALUNBRIG finden Sie unter www.ALUNBRIG.com

Über Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) ist ein weltweit tätiges, wertebasiertes, forschungs- und entwicklungsorientiertes, führendes biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Japan, das sich für bessere Gesundheit und eine positivere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in hochinnovative Arzneimittel umwandelt. Die Anstrengungen von Takeda im Bereich Forschung und Entwicklung konzentrieren sich auf vier Therapiegebiete: Onkologie, Gastroenterologie (GI), seltene Krankheiten und Neurowissenschaft. Wir investieren auch gezielt in Forschung und Entwicklung im Bereich der Therapien mit Plasmaderivaten und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hoch innovativer Medikamente, die dazu beitragen, die Lebensqualität der Menschen signifikant zu verbessern. Dazu erschließen wir neue Behandlungsoptionen und nutzen unseren verbesserten, kollaborativen Forschungsbereich und unsere gemeinsamen Fähigkeiten zur Schaffung einer robusten, auf unterschiedlichen Modalitäten basierenden Pipeline. Unsere Mitarbeiter setzen sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in etwa 80 Ländern und Regionen mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.

Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung und jegliches in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verbreitete Material enthalten zukunftsgerichtete Aussagen, Ansichten oder Meinungen zu den zukünftigen Geschäften, zur zukünftigen Position und den Ergebnissen der Geschäftstätigkeiten von Takeda, darunter Schätzungen, Prognosen, Ziele und Pläne für Takeda. Insbesondere enthält diese Pressemitteilung Prognosen und Schätzungen der Geschäftsleitung im Zusammenhang mit den finanziellen und operativen Ergebnissen von Takeda, inklusive Aussagen hinsichtlich Prognosen für Umsätze, Betriebsgewinn, berichtigtem EBITDA, Gewinn vor Einkommenssteuer, dem den Eigentümern von Takeda zuzuschreibenden Nettogewinn, Basisgewinn je Aktie, Amortisation und Wertminderung und sonstiger Einnahmen/Ausgaben, Basiserträgen, zugrunde liegender Kernertragsmarge und Basiskernerträgen je Aktie und Nettoverschuldung. Zukunftsgerichtete Aussagen enthalten häufig u. a. Begriffe wie „anstreben“, „planen“, „glauben“, „hoffen“, „weiterhin“, „erwarten“, „vorhaben“, „beabsichtigen“, „werden“, „eventuell“, „sollte“, „würde“, „könnte“ „davon ausgehen“, „schätzen“, „prognostizieren“, Wörter oder Begriffe ähnlicher Bedeutung oder deren Negationen. Jede zukunftsgerichtete Aussage in diesem Dokument basiert auf den aktuellen Annahmen und Ansichten von Takeda angesichts der dem Unternehmen derzeit zur Verfügung stehenden Informationen. Derartige zukunftsgerichtete Aussagen stellen keine Gewährleistung seitens Takeda oder der Unternehmensleitung für zukünftige Ergebnisse dar und umfassen bekannte und unbekannte Risiken, Ungewissheiten und sonstige Faktoren, u. a. die wirtschaftliche Situation im Zusammenhang mit den Geschäften von Takeda, inklusive der allgemeinen wirtschaftliche Bedingungen in Japan, den USA und weltweit; Wettbewerbsdruck und -entwicklungen; geltende Gesetze und Bestimmungen; den Erfolg oder Misserfolg von Programmen für die Produktentwicklung; Entscheidungen von Regulierungsbehörden und deren Zeitpunkt; Änderungen von Wechselkursen; Ansprüche oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit vermarkteter Produkte oder Produktkandidaten; sowie die Integration in übernommene Unternehmen nach einer Fusion. All diese Faktoren können dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse, die Leistung, der Erfolg oder die finanzielle Position von Takeda wesentlich von den in diesen zukunftsgerichteten Aussagen formulierten oder implizierten zukünftigen Ergebnissen, der Leistung, dem Erfolg oder der finanziellen Position des Unternehmens abweichen. Weitere Informationen zu diesen und anderen Faktoren, die sich möglicherweise auf die Ergebnisse, Leistung, erreichten Ziele oder geschäftliche Stellung von Takeda auswirken, sind unter „Punkt 3. Wichtige Informationen – D. Risikofaktoren“ in der Registrierungserklärung von Takeda in Formular 20-F, das bei der US-Börsenaufsichtsbehörde eingereicht wird, auf der Takeda-Website unter https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ oder www.sec.gov erhältlich. Weder Takeda noch die Unternehmensleitung geben irgendeine Zusicherung, dass sich die in diesen zukunftsgerichteten Aussagen formulierten Erwartungen als richtig erweisen werden, und die tatsächlichen Ergebnisse, die Leistung oder der Erfolg können wesentlich von den Erwartungen abweichen. Personen, die diese Pressemitteilung erhalten, sollten nicht in unangemessener Weise auf zukunftsgerichtete Aussagen vertrauen. Takeda übernimmt keine Verpflichtung, irgendwelche in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen oder sonstige eventuelle zukunftsgerichtete Aussagen zu aktualisieren. Vergangene Ergebnisse sind kein Indikator für zukünftige Ergebnisse, und die Ergebnisse von Takeda in dieser Pressemitteilung weisen eventuell nicht auf Takedas zukünftige Ergebnisse hin und sind keine Schätzung, Prognose oder Vorhersage dazu.

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1 Weltgesundheitsorganisation. Latest Global Cancer Data. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Zugriff 11. Mai 2019.2 American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Zugriff 11. Mai 2019.3 Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.4 Chan BA, et al. TranslLung Cancer Res. 2015;4:36-54.5 Kobayashi Y & Mitsudomi T. Cancer Sci 2016;107:1179–86.6 Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.7 Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.8 Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.9 Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

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