Takeda präsentiert Ergebnisse, die die Zukunft der Blutkrebstherapie neugestalten könnten, auf der 59. Jahrestagung der American Society of Hematology

(06.11.2017, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts und OSAKA, Japan - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited

– Ergebnisse der Phase-3-Studie ECHELON-1 zu ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphom werden auf Plenarsitzung erörtert –

– Mehr als 10 Abstracts zeigen erweitertes Hämatologie-Onkologie-Portfolio von Takeda bei Lymphom, multiplem Myelom, chronischer myeloischer Leukämie und akuter myeloischer Leukämie –

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) gab heute bekannt, dass es insgesamt 11 vom Unternehmen gesponserte Abstracts auf der 59. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) präsentieren wird, die vom 9. bis 12. Dezember 2017 in Atlanta stattfindet. Takeda stellt Phase-3-Studienergebnisse und Daten von klinischen Studien früherer Phasen aus dem erweiterten Onkologie-Portfolio des Unternehmens vor. Insbesondere werden Daten der klinischen Phase-3-Studie ECHELON-1 zur Prüfung von ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie zur Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom im Rahmen der wissenschaftlichen Plenarsitzung erörtert.

„Auf der diesjährigen ASH-Tagung stellen wir Daten vor, die wirklich das Potenzial haben, einen Umbruch der Therapie von Patienten mit Blutkrebs herbeizuführen“, so Dr. med. Christophe Bianchi, President, Takeda Global Oncology Business Unit. „Die positiven Ergebnisse aus der ECHELON-1-Studie stellen einen Meilenstein in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphoms dar – eine Patientenpopulation, in der jeder dritte Patient nach Standard-Erstlinientherapie keine langfristige Remission erreicht. Ferner werden die von uns präsentierten Praxisdaten zum multiplen Myelom den Fachkreisen helfen, die Diskrepanzen zwischen der Wirksamkeit in klinischen Studien und in der klinischen Praxis besser zu verstehen.“

Die gesamten Ergebnisse der Phase-3-Studie ECHELON-1 werden gemeinsam mit Seattle Genetics im Rahmen der wissenschaftlichen Plenarsitzung erstmals vorgestellt. Die im Juni 2017 berichteten Hauptergebnisse der ECHELON-1-Studie zeigten, dass die Studie ihren primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Verbesserung des modifizierten progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zum Kontrollarm erreichen konnte. Die modifizierte PFS-Rate nach zwei Jahren bei Patienten im ADCETRIS-Arm betrug 82,1 Prozent im Vergleich zu 77,2 Prozent im Kontrollarm (HR = 0,770; p = 0,035). Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS+AVD in der ECHELON-1-Studie stimmte mit dem bekannten Profil für die im Schema enthaltenen Einzelwirkstoffe überein. Außerdem werden aktualisierte Analysen der Daten der Phase-3-Studie ALCANZA präsentiert, die zeigen, dass die über einen längeren Zeitraumen gesammelten Daten weiterhin einen bedeutenden klinischen Vorteil für ADCETRIS im Vergleich zu entweder Methotrexat- oder Bexaroten-Therapie, je nach Wahl des Prüfarztes, aufweisen.

Takeda wird auch Daten vorstellen, die helfen sollen, den Unterschied zwischen der Situation in der klinischen Praxis im Vergleich zu der in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom besser zu verstehen. Weiterhin werden Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie mit NINLARO® (Ixazomib) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die sich keiner Stammzelltransplantation unterziehen, vorgestellt. Darüber hinaus präsentiert das Unternehmen Fünf-Jahres-Ergebnisse der Phase-2-Zulassungsstudie PACE zu ICLUSIG® (Ponatinib) sowie Ergebnisse der Prüfung von TAK-659 bei Non-Hodgkin-Lymphomen und akuter myeloischer Leukämie.

Elf von Takeda gesponserte Abstracts wurden zur Präsentation auf der ASH-Jahrestagung 2017 angenommen, darunter:

Hinweis: Alle aufgeführten Zeitangaben erfolgen in Eastern Standard Time

ADCETRIS (Brentuximab Vedotin):

  • Brentuximab Vedotin plus Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin (A+AVD) als Erstlinientherapie zeigt überlegenes modifiziertes progressionsfreies Überleben gegenüber ABVD bei Patienten mit nicht vorbehandeltem Hodgkin-Lymphom (HL) im Stadium III oder IV: Die Phase-3-Studie ECHELON-1. Wissenschaftliche Plenarsitzung. Sonntag, 10. Dezember 2017, 14.00 – 16.00 Uhr. (Georgia World Congress Center, Gebäude C, Ebene 1, Halle C2-C3).
  • Aktualisierte Analysen der internationalen, offenen, randomisierten Phase-3-Studie ALCANZA: Langzeitevidenz der Überlegenheit von Brentuximab Vedotin über Methotrexat bzw. Bexaroten beim CD30-positiven kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL). Abstract 1509. Samstag, 9. Dezember 2017, 17.30 – 19.30 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).
  • Patienten- und Arztpräferenzen bei der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphoms in Deutschland, Frankreich und Großbritannien. Abstract 4082. Montag, 11. Dezember 2017, 18.00 – 20.00 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).

Multiples Myelom/NINLARO (Ixazomib):

  • Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeit-Erhaltungstherapie mit Ixazomib bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM), die sich keiner Transplantation unterziehen: eine integrierte Analyse von vier Phase-1/2-Studien. Abstract 902. Vortrag. Montag, 11. Dezember 2017, 18.30 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude C, Ebene 1, Halle C4).
  • Daten aus der Praxis und aus klinischen Studien zum rezidivierten/refraktären multiplen Myelom (RRMM): Prüfung der Behandlungsdauer und Vergleich der Wirksamkeit in der Praxis und in klinischen Studien. Abstract 3149. Sonntag, 10. Dezember 2017, 18.00 – 20.00 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).
  • Dauer der Therapie (DOT) und Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) bei Bortezomib-, Carfilzomib- und Ixazomib-Kombinationen mit Lenalidomid/Dexamethason (VRd, KRd, IRd) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM): klinische Praxis in den USA versus Situation in klinische Studien. Abstract 1818. Samstag, 9. Dezember 2017, 17.30 – 19.30 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).
  • Kosten durch Produktivitätsverlust bei neu mit multiplem Myelom diagnostizierten US-Patienten: Vergleich oraler versus injizierbarer Chemotherapie. Abstract 3423. Sonntag, 10. Dezember 2017, 18.00 – 20.00 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).

ICLUSIG (Ponatinib)

  • Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib bei chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML) nach dem Ausmaß der Vorbehandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI): Finale (5-Jahres)-Ergebnisse der PACE-Studie. Abstract 1617. Samstag, 9. Dezember 2017, 17.30 – 19.30 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).
  • Arterielle Verschlussereignisse (AOE) in der Phase-2-Studie PACE zu Ponatinib: 5-Jahres-Aktualisierung bei stark behandelten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML). Abstract 2896. Sonntag, 10. Dezember 2017, 18.00 – 20.00 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).

Pipeline:

  • Phase-1-Studie zum Prüfpräparat TAK-659, einem reversiblen dualen SYK/FLT-3-Inhibitor, bei Patienten mit Lymphom: aktualisierte Ergebnisse der Dosiseskalations- und Dosisexpansions-Kohorten. Abstract 1554. Samstag, 9. Dezember 2017, 17.30 – 19.30 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).
  • Eine Phase-1b/2-Studie zum Prüfpräparat TAK-659, einem dualen FLT-3- und SYK-Inhibitor bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (R/R AML). Abstract 2622. Sonntag, 10. Dezember 2017, 18.00 – 20.00 Uhr (Georgia World Congress Center, Gebäude A, Ebene 1, Halle A2).

Für weitere Informationen ist das ASH-Programm hier verfügbar: https://ash.confex.com/ash/2017/webprogram/start.html

Über ADCETRIS

ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Es besteht aus einem monoklonalen Anti-CD30-Antikörper, der mithilfe einer patentierten Technologie von Seattle Genetics über einen proteasespaltbaren Linker mit dem Spindelgift Monomethylauristatin E (MMAE) verbunden ist. Das Linkersystem des ADC ist so konzipiert, dass es in der Blutbahn stabil bleibt. Erst nach Internalisierung des Konjugats in die CD30-positiven Tumorzellen wird MMAE freigesetzt.

ADCETRIS hat im Oktober 2012 von der Europäischen Kommission eine Marktzulassung unter Auflagen für zwei Indikationen erhalten: (1) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder eine Kombinationschemotherapie nicht als Behandlungsoption in Frage kommt und (2) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL). Im Januar 2016 stimmte die Europäische Kommission einer Änderung der Produktbeschreibung (Typ II) zu, mit der Daten zur Wiederbehandlung erwachsener Patienten mit Hodgkin-Lymphom oder sALCL, die zuvor auf ADCETRIS angesprochen und später ein Rezidiv erlitten hatten, darin aufgenommen wurden. Im Juni 2016 verlängerte die Europäische Kommission die gegenwärtige bedingte Zulassung von ADCETRIS und ließ ADCETRIS für die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom zu, bei denen nach ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht. ADCETRIS hat von den Aufsichtsbehörden in mehr als 65 Ländern eine Marktzulassung erhalten. Bitte beachten Sie die nachstehenden wichtigen Sicherheitshinweise.

ADCETRIS wird in mehr als 45 laufenden klinischen Studien auf breiter Basis geprüft, darunter die Phase-3-Studie ALCANZA zu CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) und zwei weitere Phase-3-Studien, eine davon für Erstlinientherapie bei klassischem Hodgkin-Lymphom (ECHELON-1) und eine für Erstlinientherapie bei CD30-positiven reifen T-Zell-Lymphomen (ECHELON-2). Hinzu kommen Studien zu zahlreichen weiteren Arten von CD30-exprimierenden Malignomen.

Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kooperationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada und Takeda für den Rest der Welt. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten der gemeinsamen Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda für die Entwicklungskosten allein zuständig.

Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in der Europäischen Union

GEGENANZEIGEN

ADCETRIS ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seinen sonstigen Bestandteilen kontraindiziert. Überdies ist die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) zu PML und in der Folge zum Tod führen. Von PML wurde bei Patienten berichtet, die ADCETRIS erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten.

Die Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verschlechternde neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquoranalyse auf JCV-DNA mittels durch Polymerase-Kettenreaktion oder Hirnbiopsie mit Nachweis von JCV ein. Die Verabreichung von ADCETRIS muss bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen und dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.

Pankreatitis: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden akute Pankreatitiden beobachtet, Von Fällen mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Patienten sollten streng auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens, wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte ADCETRIS unterbrochen werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, muss ADCETRIS abgesetzt werden.

Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, sind Fälle von pulmonaler Toxizität berichtet worden, einige davon mit tödlichem Ausgang. Auch wenn ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verschlimmernde pulmonale Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Infektionen wie Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-Pneumonie (Pneumocystis jiroveci) und orale Candidamykose aufgetreten. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf mögliche Anzeichen einer schweren oder opportunistischen Infektion überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-Related Reactions, IRR): Bei der ADCETRIS-Therapie sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion sorgfältig zu überwachen. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion muss die Gabe von ADCETRIS sofort endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Wenn eine IRR auftritt, müssen die Infusion unterbrochen und geeignete medizinische Maßnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit ADCETRIS-Antikörpern treten IRR häufiger auf und verlaufen schwerer.

Tumorlyse-Syndrom (TLS): Unter ADCETRIS wurde von Fällen von TLS berichtet. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten streng überwacht und mit den besten medizinischen Verfahren behandelt werden.

Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer PN überwacht werden, wie beispielsweise Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neuer oder sich verschlimmernder PN kann eine Verzögerung und eine Verringerung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.

Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS können Anämie 3. oder 4. Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie 3. oder 4. Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte das große Blutbild überwacht werden.

Febrile Neutropenie: Über Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Patienten sind streng auf Fieber zu überwachen und beim Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den besten medizinischen Verfahren zu behandeln.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Bei der ADCETRIS-Therapie wurde über Fälle von SJS und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Von Fällen mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Wenn ein SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Gastrointestinale (GI) Komplikationen: Es wurde von GI-Komplikationen, darunter mit tödlichem Ausgang, wie z. B. Darmverschluss, Ileus, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosion, Geschwür, Perforation und Blutungen berichtet. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Hepatotoxizität: Es wurde von erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werten berichtet, darunter auch schwere Fälle von Lebertoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten mit Lebertoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.

Hyperglykämie: In Studien traten bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus Fälle von Hyperglykämie auf. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum streng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Diabetestherapie erfolgen.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren - und Leberfunktion vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion 1,2 mg/kg. Diese wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht. Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollten streng auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse überwacht werden.

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Eine Dosis dieses Arzneimittels enthält maximal 2,1 mmol (47 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.

WECHSELWIRKUNGEN Patienten, die einen starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor in Verbindung mit ADCETRIS erhalten, haben gegebenenfalls ein erhöhtes Neutropenierisiko und sollten streng überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS und einem CYP3A4-Induktor veränderte die Plasma-Exposition von ADCETRIS nicht, reduzierte jedoch dem Anschein nach die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.

SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für das Ungeborene. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden soll, so ist sie unmissverständlich über das potenzielle Risiko für das Ungeborene aufzuklären.

STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.

FERTILITÄT: In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen waren: Lungenentzündung, akutes Atemnotsyndrom, Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, motorische und sensorische periphere Neuropathie, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlyse-Syndrom und Stevens-Johnson-Syndrom.

In den klinischen Studien zu ADCETRIS wurden die folgenden unerwünschten Reaktionen als sehr häufig (≥1/10) eingestuft: Infektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, (sensorische und motorische) periphere Neuropathie, Husten, Atemnot, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Haarausfall, Juckreiz, Muskelschmerz, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber und Infusionsreaktionen sowie Gewichtsverlust. Als häufig (≥1/100 bis <1/10) wurden folgende unerwünschte Reaktionen eingestuft: Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Schwindel, demyelinisierende Polyneuropathie, erhöhte ALT/AST-Werte, Hautausschlag und Rückenschmerzen.

Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in den USA

GERAHMTER WARNHINWEISWARNUNG PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKENZEPHALOPATHIE (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Infektion mit dem JC-Virus zu PML und in der Folge zum Tod führen.

GegenanzeigeDie gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert (z. B. interstitielle Infiltration und/oder Entzündung).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS verursacht eine vorwiegend sensorische periphere Neuropathie. Von Fällen motorischer PN wurde ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist kumulativ. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Neuropathie, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche, zu überwachen. Bei einem Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Dosisänderungen vorzunehmen.
  • Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Bei infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen zu ergreifen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen früher eine Infusionsreaktion aufgetreten war, sollten medikamentös auf nachfolgende Infusionen vorbereitet werden. Eine Prämedikation kann Acetaminophen, ein Antihistamin und ein Kortikosteroid umfassen.
  • Hämatologische Toxizitäten: Unter ADCETRIS können anhaltende (≥ 1 Woche) schwere Neutropenie und Thrombozytopenie oder Anämie 3. oder 4. Grades auftreten. Von Fällen febriler Neutropenie unter ADCETRIS wurde berichtet. Vor jeder Dosis ADCETRIS sollte ein großes Blutbild erstellt werden Bei Patienten mit einer Neutropenie 3. oder 4. Grades ist eventuell eine häufigere Überwachung angeraten. Patienten sollten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie 3. oder 4. Grades, könnte diese durch eine Verzögerung oder Senkung der Dosis, Therapieabbruch oder durch G-CSF-Prophylaxe mit Nachdosierung behandelt werden.
  • Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie und Sepsis oder septischer Schock (darunter mit tödlichem Ausgang) berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.
  • Tumorlyse-Syndrom: Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sind engmaschig zu überwachen.
  • Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz: Nebenwirkungen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden.
  • Erhöhte Toxizität bei mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz: Nebenwirkungen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.
  • Hepatotoxizität: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Fälle von Hepatotoxizität, darunter mit tödlichem Ausgang, aufgetreten. Die Fälle entsprachen einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Eine bereits vorliegende Lebererkrankung, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder wiederauftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.
  • Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden Infektionen mit dem JC-Virus berichtet, die zu PML und in der Folge zum Tod führten. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von drei Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Zu weiteren neben der Therapie mit ADCETRIS möglicherweise dazu beitragenden Faktoren gehören frühere Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Die Diagnose von PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der Diagnose abzubrechen.
  • Pulmonale Toxizität: Es wurden Ereignisse einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome pulmonaler Toxizität, darunter Husten und Atemnot, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Untersuchung bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.
  • Schwere dermatologische Reaktionen: Es wurde vom Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), darunter mit tödlichem Ausgang, unter ADCETRIS berichtet. Tritt ein SJS oder TEN auf, ist die Behandlung mit ADCETRIS abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten.
  • Gastrointestinale (GI) Komplikationen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von tödlichen und schweren GI-Komplikationen berichtet, darunter Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus berichtet. Ein Lymphom mit einem bereits bestehenden GI-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Bei dem Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden GI-Symptomen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.
  • Embryofetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und Untersuchungen bei Tieren kann ADCETRIS zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis nicht schwanger zu werden.

Die häufigsten (≥ 20 %) NebenwirkungenRezidiviertes klassisches HL und rezidiviertes sALCL: Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall, Fieber, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Husten und Erbrechen.

Klassisches HL nach autologer HSCT-Konsolidierung: Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Thrombozytopenie, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Müdigkeit, periphere motorische Neuropathie, Übelkeit, Husten und Durchfall.

Wechselwirkungen mit anderen ArzneimittelnDie gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und von P-gp-Inhibitoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).

Anwendung bei bestimmten PatientenpopulationenMäßig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion: MMAE-Exposition und Nebenwirkungen sind erhöht. Eine Anwendung ist zu vermeiden.

Männern mit Frauen im gebärfähigen Alter als Sexualpartner ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Patientinnen sollte nahegelegt werden, eine Schwangerschaft sofort zu melden und während der Behandlung mit ADCETRIS das Stillen zu vermeiden.

Weitere wichtige Sicherheitsinformationen, darunter besondere Warnhinweise (Boxed WARNING), sind den vollständigen Verschreibungsinformationen für ADCETRIS unter www.seattlegenetics.com oder www.ADCETRIS.com zu entnehmen.

Über NINLARO® (Ixazomib)-Kapseln

NINLARO® ist ein oraler Proteasomhemmer, der auch über das Therapiekontinuum beim multiplen Myelom sowie bei rezidivierter oder refraktärer systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL) untersucht wird. Es war der erste orale Proteasomhemmer, der in klinischen Studien der Phase 3 untersucht wurde und eine Zulassung erhielt. NINLARO wurde im November 2015 nach einem vorrangigen Prüfungsverfahren (Priority Review) von der US-Gesundheitsbehörde FDA zugelassen. In den USA ist NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben.

Ixazomib wurde der Orphan-Drug-Status bei multiplem Myelom im Jahr 2011 in den USA und Europa sowie bei AL-Amyloidose im Jahr 2012 in den USA und Europa zuerkannt. Ixazomib wurde im Jahr 2014 von der FDA der Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) bei rezidivierter oder refraktärer systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL), einer verwandten extrem seltenen Krankheit, zuerkannt.

TOURMALINE, das umfassende klinische Entwicklungsprogramm zu Ixazomib, unterstreicht erneut das anhaltende Streben von Takeda, innovative Therapien für Menschen mit multiplem Myelom und die Gesundheitsfachkräfte, die sie behandeln, rund um den Globus zu entwickeln. Zu TOURMALINE gehören insgesamt sechs laufende Zulassungsstudien – fünf untersuchen alle größeren Gruppen von Patienten mit multiplem Myelom und eine befasst sich mit Leichtketten-Amyloidose:

  • TOURMALINE-MM1 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom
  • TOURMALINE-MM2 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myeloma
  • TOURMALINE-MM3 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer Induktionstherapie und autologen Stammzelltransplantation (ASCT)
  • TOURMALINE-MM4 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die sich keiner ASCT unterzogen. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
  • TOURMALINE-AL1 zur Prüfung von Ixazomib plus Dexamethason gegenüber einer ärztlicherseits aus einer Auswahl von Therapien bestimmten Behandlung bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AL-Amyloidose. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
  • TOURMALINE-MM5 zur Prüfung von Ixazomib plus Dexamethason gegenüber Pomalidomid plus Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die gegen Lenalidomid resistent geworden sind.

Zusätzlich zum TOURMALINE-Studienprogramm wird Ixazomib derzeit in mehreren therapeutischen Kombinationen bei verschiedenen Patientenpopulationen weltweit im Rahmen von Prüfer-initiierten Studien (IIT) untersucht.

NINLAROTM (Ixazomib)-Kapseln: weltweite wichtige Sicherheitshinweise

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMENThrombozytopenie wurde bei der Einnahme von NINLARO berichtet (28 % vs. 14 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Thrombozytenwerte erreichten ihren Tiefststand zwischen dem 14. und 21. Tag des jeweiligen 28-tägigen Therapiezyklus und erholten sich bis zum Start des nächsten Zyklus auf den Ausgangswert. Dies führte nicht zu vermehrten Blutungsereignissen oder Thrombozytentransfusionen. Während der Behandlung mit NINLARO ist der Thrombozytenwert mindestens monatlich zu überwachen und in den ersten drei Zyklen ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen. Eine Thrombozytopenie ist entsprechend den Empfehlungen der Standard-Leitlinien mit Dosisanpassung und Thrombozytentransfusionen zu behandeln.

Gastrointestinale Toxizitäten wurden bei dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema berichtet, beispielsweise Durchfall (42 % vs. 36 %), Obstipation (34 % vs. 25 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %) und Erbrechen (22 % vs. 11 %). Gelegentlich machten diese die Gabe von Medikamenten gegen Erbrechen und Durchfall sowie eine Supportivtherapie erforderlich.

Periphere Neuropathie wurde bei NINLARO berichtet (28 % vs. 21 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die am häufigsten berichtete Reaktion war eine periphere sensorische Neuropathie (19 % und 14 % in der Gruppe mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Über eine periphere motorische Neuropathie wurde bei keinem der beiden Schemata häufig berichtet (< 1 %). Patienten sollten auf Anzeichen einer peripheren Neuropathie überwacht und die Dosierung ggf. angepasst werden.

Periphere Ödeme wurden bei NINLARO berichtet (25 % vs. 18 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die zugrundeliegenden Ursachen sollten abgeklärt werden. Falls erforderlich, sollten die Patienten eine unterstützende Behandlung erhalten. Eine Dosisanpassung sollte bei Dexamethason gemäß Fachinformation oder bei NINLARO beim Auftreten von schwerwiegenden Symptomen erfolgen.

Hautreaktionen traten bei 19 Prozent der Patienten mit dem NINLARO-Schema im Vergleich zu 11 Prozent der Patienten mit dem Placebo-Schema auf. Die häufigste Form von Hautausschlag war bei beiden Schemata ein makulopapulöser und makulärer Ausschlag. Ausschläge sind mit Supportivtherapie, Dosisanpassung oder Absetzen des Medikaments zu behandeln.

Hepatotoxizität, medikamenteninduzierte Leberschädigung, hepatozelluläre Schädigung, Fettleber und cholestatische Hepatitis wurden bei mit NINLARO behandelten Patienten nicht häufig berichtet. Die Leberwerte sollten regelmäßig kontrolliert werden und bei Symptomen 3. und 4. Grades sollte eine Dosisanpassung erfolgen.

Schwangerschaft- NINLARO kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Zeugungsfähigen Männern und gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung und über weitere 90 Tage nach der letzten NINLARO-Gabe Verhütungsmethoden anzuwenden. Aufgrund der möglichen Gefahr für das Ungeborene sollten gebärfähige Frauen während der Behandlung mit NINLARO eine Schwangerschaft verhüten. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung einsetzen.

Stillzeit- Es ist nicht bekannt, ob NINLARO oder seine Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen sollten mit NINLARO behandelte Patientinnen abstillen.

SPEZIELLE PATIENTENPOPULATIONENEingeschränkte Leberfunktion: Die Anfangsdosis von NINLARO ist bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion auf 3 mg zu reduzieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) ist die Anfangsdosis von NINLARO auf 3 mg zu reduzieren. NINLARO ist nicht dialysierbar und kann daher unabhängig von der Dialysezeitplanung verabreicht werden.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELNVon der gleichzeitigen Anwendung von NINLARO und starken CYP3A-Induktoren ist abzusehen.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONENDie häufigsten unerwünschten Reaktionen, die bei mindestens 20 Prozent der mit dem NINLARO-Schema behandelten Patienten bzw. häufiger als mit dem Placebo-Schema auftraten, waren Durchfall (42 % vs. 36 %), Obstipation (34 % vs. 25 %), Thrombozytopenie (28 % vs. 14 %), periphere Neuropathie (28 % vs. 21 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %), periphere Ödeme (25 % vs. 18 %), Erbrechen (22 % vs. 11 %) und Rückenschmerzen (21 % vs. 16 %). Zu den schweren unerwünschten Reaktionen, die bei mindestens 2 Prozent der Patienten auftraten, gehörten Thrombozytopenie (2 %) und Durchfall (2 %). Bei jeder unerwünschten Reaktion wurde eins oder mehrere der drei Arzneimittel bei ≤ 1 Prozent der Patienten mit NINLARO-Schema abgesetzt.

Die EU-Fachinformationen finden Sie unter http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdfDie US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdfDie kanadische Produktmonographie finden Sie unter http://www.takedacanada.com/ninlaropm

Über ICLUSIG® (Ponatinib) Tabletten

ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor. Hauptansatzpunkt von ICLUSIG ist BCR-ABL, eine abnorme Tyrosinkinase, deren Expression bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ ALL) beobachtet wird. ICLUSIG wurde mithilfe der rechnergestützten und strukturbasierten Arzneimittel-Design-Plattform von ARIAD speziell dafür entwickelt, die Aktivität der BCR-ABL zu hemmen. ICLUSIG setzt nicht nur bei der nativen Form der BCR-ABL an, sondern auch bei den aufgrund von Mutationen therapieresistenten Isoformen des Enzyms. Hierzu zählt auch die T315I-Mutation, die mit Therapieresistenz bei anderen zugelassenen TKI in Verbindung gebracht wurde. ICLUSIG, das von der FDA im November 2016 vollständig zugelassen wurde, ist auch in der EU, Australien, der Schweiz, Israel, Kanada und in Japan zugelassen.

In den USA ist ICLUSIG ein Kinase-Inhibitor mit folgenden Indikationen:

  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL), bei denen kein anderer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) angezeigt ist.
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit T315I-positiver chronischer myeloischer Leukämie (chronische, akzelerierte oder Blastenphase) oder T315I-positive Ph+ ALL.

Anwendungseinschränkungen:

Die Behandlung mit ICLUSIG ist nicht angezeigt und wird nicht empfohlen bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase.

WICHTIGE US-SICHERHEITSHINWEISE

Auf Grundlage der Analyse der 48-monatigen Nachbeobachtung im Rahmen einer Phase-2-Studie (N = 449), soweit nicht anders vermerkt.

WARNUNG: ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und LEBERTOXIZITÄT

Die gesamten besonderen Warnhinweise (Boxed Warning) entnehmen Sie bitte den vollständigen Verschreibungsinformationen.

  • Bei mindestens 35 Prozent der mit ICLUSIG® (Ponatinib) behandelten Patienten traten arterielle Verschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von Revaskularisierungseingriffen. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Bei Auftreten eines arteriellen Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit ICLUSIG sofort zu unterbrechen oder abzusetzen. Die Entscheidung für eine Wiederaufnahme der Behandlung mit ICLUSIG sollte sich an einer Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.
  • Eine venöse Thromboembolie trat bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Thromboembolie überwacht werden. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.
  • Herzinsuffizienz, auch Fälle mit tödlichem Ausgang, fand sich bei 9 Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten. Dementsprechend ist die Herzfunktion zu überwachen. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.
  • Lebertoxizität, Leberversagen und Todesfälle wurden bei mit ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Dementsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Bei Verdacht auf Lebertoxizität ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Arterienverschlüsse: Bei mindestens 35 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten der Phase-1- und -2-Studien traten Arterienverschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien und schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit. In der Phase-2-Studie trat bei 33 Prozent (150/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten ein kardiovaskuläres (21 %), peripheres (12 %) oder zerebrovaskuläres (9 %) arterielles Verschlussereignis auf; einige Patienten erlitten mehr als 1 Art eines solchen Ereignisses. Tödliche und lebensbedrohliche Ereignisse traten innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn auf, selbst bei Dosen von nur 15 mg pro Tag. ICLUSIG kann rezidivierende oder an mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse verursachen. Bei Patienten waren Revaskularisierungseingriffe erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären arteriellen Verschlussereignisse betrug 193, 526 bzw. 478 Tage. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten im Alter von höchstens 50 Jahren, waren von diesen Ereignissen betroffen. Die häufigsten Risikofaktoren in Zusammenhang mit diesen Ereignissen waren Hypertonie, Hyperlipidämie und Herzkrankheit in der Vorgeschichte. Arterienverschlussereignisse traten mit zunehmendem Alter und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie vermehrt auf. Bei Patienten mit Verdacht auf Entwicklung von arteriellen Verschlussereignissen ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.

Venöse Thromboembolien: Venöse thromboembolische Ereignisse traten bei 6 Prozent (25/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Inzidenzraten betrugen 5 Prozent (13/270 CP-CML), 4 Prozent (3/85 AP-CML), 10 Prozent (6/62 BP-CML) und 9 Prozent (3/32 Ph+ ALL). Unter den Ereignissen fanden sich tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, oberflächliche Thrombophlebitis und retinale Venenthrombose mit Sehverlust. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Herzinsuffizienz: Bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten (29/449) traten tödliche und schwerwiegende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf. Bei 9 Prozent der Patienten (39/449) fand sich eine Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion jeglichen Grades. Die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse waren kongestive Herzinsuffizienz und verminderte Ejektionsfraktion (jeweils 14 Patienten; 3 %). Patienten müssen auf subjektive und objektive Zeichen einer Herzinsuffizienz überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden, einschließlich einer Unterbrechung der ICLUSIG-Therapie. Entwickelt sich eine schwere Herzinsuffizienz, ist ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Hepatotoxizität: ICLUSIG kann lebertoxisch wirken, bis hin zu Leberversagen und Tod. Fulminantes Leberversagen mit tödlichem Ausgang trat bei einem Patienten innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung mit ICLUSIG auf. Zwei weitere Todesfälle durch akutes Leberversagen traten ebenfalls auf. Die Fälle mit tödlichem Verlauf traten bei Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL auf. Schwere Lebertoxizität wurde in allen Krankheitskohorten beobachtet, wobei 11 Prozent (50/449) eine Lebertoxizität 3. oder 4. Grades zeigten. Die häufigste Form der Lebertoxizität waren Erhöhungen von AST oder ALT (54 % alle Grade, 8 % Grad 3 oder 4, 5 % nicht normalisiert bei letzter Nachuntersuchung), Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Hepatotoxische Ereignisse wurden bei 29 Prozent der Patienten beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Lebertoxizitätsereignisses betrug 3 Monate. Eine laborchemische Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erfolgen. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte je nach klinischer Beurteilung unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Arterielle Hypertonie: Ein behandlungsbedingter Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks (RR) trat bei 68 Prozent (306/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. 53 Patienten (12 %) entwickelten als schwerwiegende unerwünschte Reaktion eine behandlungsbedingte symptomatische Blutdruckerhöhung, einschließlich hypertensiver Krise. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerhöhung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention erforderlich sein. Bei Patienten mit einem systolischen RR<140 mm Hg und diastolischen RR<90 mm Hg bei Studienbeginn fand sich in 80 Prozent (229/285) eine behandlungsbedingte Hypertonie, wobei 44 Prozent (124/285) eine Stadium-1- und 37 Prozent eine Stadium-2-Hypertonie entwickelten. Von den 132 Patienten mit Hypertonie im Stadium 1 bei Studienaufnahme entwickelten 67 Prozent (88/132) eine Stadium-2-Hypertonie. Während der Therapie mit ICLUSIG sind Patienten auf Blutdruckerhöhungen zu überwachen und ggf. zu behandeln, bis eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht ist. Sollte die Hypertonie nicht medikamentös einzustellen sein, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren oder abzusetzen. Bei Auftreten einer deutlichen Verschlechterung sowie einer labilen oder therapieresistenten Hypertonie ist die Behandlung zu unterbrechen und eine Abklärung im Hinblick auf das Vorliegen einer Nierenarterienstenose in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis: Eine Pankreatitis trat bei 7 Prozent (31/449, 6 % schwerwiegend oder Grad 3/4) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Inzidenz therapiebedingter Lipase-Erhöhungen lag bei 42 Prozent (16 % mindestens 3. Grades). Aufgrund der Pankreatitis erfolgte bei 6 Prozent der Patienten (26/449) ein Absetzen oder eine Unterbrechung der Therapie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Pankreatitis betrug 14 Tage. Bei 23 der 31 Fälle mit Pankreatitis bildete sich diese innerhalb von 2 Wochen bei Unterbrechung der Einnahme oder Dosisreduktion zurück. Die Serum-Lipase ist in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich bzw. wie klinisch angezeigt zu kontrollieren. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte sollten zusätzliche Kontrollen der Serum-Lipase-Werte erwogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisverringerung kann erforderlich sein. In Fällen, bei denen Lipaseerhöhungen mit Bauchsymptomen einhergehen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und der Patient auf das Vorliegen einer Pankreatitis zu untersuchen. Eine Wiederaufnahme der ICLUSIG-Behandlung sollte erst erwogen werden, wenn alle Symptome abgeklungen und die Lipase-Spiegel auf weniger als das 1,5-Fache des oberen Normwertes zurückgegangen sind.

Gesteigerte Toxizität bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase: In einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase (CP CML) verdoppelte die Monotherapie mit ICLUSIG 45 mg einmal täglich das Risiko schwerer unerwünschter Reaktionen im Vergleich zur Monotherapie mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die mediane Expositionsdauer gegenüber der Behandlung betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde im Oktober 2013 aus Sicherheitsgründen gestoppt. Arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse traten im ICLUSIG-Studienarm mindestens doppelt so häufig auf wie im Imatinib-Arm. Im Vergleich zu den mit Imatinib behandelten Patienten fand sich bei den mit ICLUSIG behandelten Patienten eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Lebertoxizität, Herzinsuffizienz, Hypertonie und Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes. Die Behandlung mit ICLUSIG ist nicht angezeigt und wird nicht empfohlen bei Patienten mit neu diagnostizierter CP CML.

Neuropathie: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurden Neuropathien der peripheren Nerven und Hirnnerven beobachtet. Insgesamt trat bei 20 Prozent (90/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten eine periphere Neuropathie jeglichen Grades (2 %, Grad 3/4) auf. Die am häufigsten berichteten peripheren Neuropathien waren Parästhesien (5 %, 23/449), periphere Neuropathie (4 %, 19/449), Hypästhesie (3 %, 15/449), Dysgeusie (2 %, 10/449), Muskelschwäche (2 %, 10/449) und Hyperästhesie (1 %, 5/449). Zwei Prozent (10/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten (<1 %, 3/449 - Grad 3/4) entwickelten eine Hirnnerven-Neuropathie. Bei den Patienten, die eine Neuropathie entwickelten, trat diese in 26 Prozent der Fälle (23/90) im ersten Monat der Behandlung auf. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Neuropathie, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche, zu überwachen. Bei Verdacht auf Neuropathie ist eine Unterbrechung der ICLUSIG-Behandlung und Abklärung der Beschwerden in Betracht zu ziehen.

Toxizität am Auge: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurden schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu Erblindung oder Verschwommensehen geführt haben. Toxische Effekte an der Netzhaut, darunter Makulaödem, retinaler Venenverschluss und Netzhautblutungen, fanden sich bei 2 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten. Konjunktivale Irritation, Hornhauterosion bzw. -abschürfung, trockenes Auge, Konjunktivitis, konjunktivale Blutung, Hyperämie und Ödem oder Augenschmerzen traten bei 14 Prozent der Patienten auf. Verschwommensehen wurde von 6 Prozent der Patienten berichtet. Zu weiteren toxischen Wirkungen am Auge gehörten Katarakt, periorbitales Ödem, Blepharitis, Glaukom, Lidödem, Augenhyperämie, Iritis, Iridozyklitis und ulzerative Keratitis. Bei Studienaufnahme und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollten umfassende Augenuntersuchungen durchgeführt werden.

Blutungen: Bei 6 Prozent (28/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten traten schwere Blutungsereignisse auf, einschließlich tödlicher Verläufe. Blutungen traten bei 28 Prozent (124/449) der Patienten auf. Bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL fand sich eine höhere Inzidenz von schweren Blutungsereignissen. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten schweren Blutungsereignisse, die jeweils bei 1 Prozent (4/449) auftraten. Die meisten, aber nicht alle Blutungsereignisse ereigneten sich bei Patienten mit Grad-4-Thrombozytopenie. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei ernsten oder schweren Blutungen zu unterbrechen und die Blutungsursache abzuklären.

Flüssigkeitseinlagerung: Bei 4 Prozent (18/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten kam es zu schweren Flüssigkeitseinlagerungen. Ein Fall von Hirnödem verlief tödlich. Hinsichtlich der Flüssigkeitseinlagerungsereignisse, die bei >2 Prozent der Patienten (behandlungsbedingt), einschließlich schwerer Fälle, auftraten, fanden sich: Pleuraerguss (7/449, 2 %), Perikarderguss (4/449, 1%) und periphere Ödeme (2/449, <1 %).

Insgesamt traten Flüssigkeitseinlagerungen bei 31 Prozent der Patienten auf. Die häufigsten Formen der Flüssigkeitseinlagerungen waren periphere Ödeme (17 %), Pleuraerguss (8 %), Perikarderguss (4 %) und periphere Schwellungen (3 %).

Patienten sind auf das Einlagern von Flüssigkeit zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte entsprechend der klinischen Situation unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Herzrhythmusstörungen: Arrhythmien traten bei 19 Prozent (86/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf, wobei 7 Prozent (33/449) mindestens 3. Grades waren. Ventrikuläre Arrhythmien machten 3 Prozent (3/86) aller Herzrhythmusstörungen aus, wobei ein Fall mindestens 3. Grades war. Symptomatische Bradyarrhythmien, die zur Schrittmacherimplantation führten, traten bei 1 Prozent (3/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf.

Vorhofflimmern war die häufigste Herzrhythmusstörung und trat bei 7 Prozent (31/449) der Patienten auf, wobei etwa die Hälfte 3. oder. 4. Grades war. Zu weiteren Arrhythmie-Ereignissen 3. oder 4. Grades gehörten Synkope (9 Patienten; 2,0 %), Tachykardie und Bradykardie (jeweils 2 Patienten; 0,4 %) sowie QT-Verlängerung im EKG, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie, kompletter AV-Block, Atem-Kreislauf-Stillstand, Bewusstlosigkeit und Sinusknotendysfunktion (jeweils 1 Patient; 0,2 %). Bei 27 Patienten erfolgte aufgrund des Ereignisses eine Aufnahme ins Krankenhaus.

Bei Patienten mit Symptomen einer langsamen (Ohnmacht, Schwindelgefühl) oder schnellen Herzfrequenz (Brustschmerzen, Palpitationen oder Schwindelgefühl) ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und Ursache der Beschwerden abzuklären.

Myelosuppression: Myelosuppression wurde als unerwünschte Reaktion bei 59 Prozent (266/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten berichtet, wobei über eine Myelosuppression 3. oder 4. Grades bei 50 Prozent (226/449) der Patienten berichtet wurde. Die Inzidenz dieser Ereignisse war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL im Vergleich zu Patienten mit CP-CML erhöht.Schwere Myelosuppression (3. oder 4. Grades) wurde zu Anfang der Therapie berichtet, wobei die mediane Zeit des Auftretens bei 1 Monat lag (Range <1 – 40 Monate). In den ersten 3 Monaten ist ein großes Blutbild alle 2 Wochen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt zu bestimmen. Die Dosierung sollte den Empfehlungen entsprechend angepasst werden.

Tumorlyse-Syndrom: Zwei der mit ICLUSIG behandelten Patienten (<1 %; einer mit AP-CML und einer mit BP-CML) entwickelten ein schwerwiegendes Tumorlyse-Syndrom. Eine Hyperurikämie fand sich bei 7 Prozent (31/449) der Patienten. Da ein Tumorlyse-Syndrom bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung auftreten kann, sollte auf eine angemessene Hydrierung und die Behandlung erhöhter Harnsäurespiegel vor Einleitung der Therapie mit ICLUSIG geachtet werden.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS): In der Anwendungsbeobachtung wurden Fälle mit reversiblem posteriorem Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS — auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bezeichnet) bei mit ICLUSIG behandelten Patienten berichtet. RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die sich mit Symptomen wie Krampfanfall, Kopfschmerzen, herabgesetzte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen, Sehverlust und weiteren neurologischen und Sehstörungen zeigen kann. Häufig findet sich eine Hypertonie und die Diagnosestellung erfolgt mit unterstützenden Hirn-Magnetresonanztomographie (MRT)-Befunden. Wird die Diagnose RPLS gestellt, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen. Die Therapie sollte nur dann wieder angesetzt werden, wenn das Ereignis abgeklungen ist und wenn der Nutzen einer weiteren Behandlung gegenüber dem Risiko eines RPLS überwiegt.

Beeinträchtigung der Wundheilung und Magen-Darm-Perforation: Da ICLUSIG möglicherweise die Wundheilung beeinträchtigt, ist die Behandlung mit ICLUSIG mindestens eine Woche vor einer größeren Operation zu unterbrechen. Bei einem Patienten trat 38 Tage nach Cholezystektomie eine schwerwiegende gastrointestinale Perforation (Fistel) auf.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ICLUSIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte die orale Verabreichung von Ponatinib an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese unerwünschte Entwicklungseffekte bei einer Exposition, die niedriger war als, die Exposition beim Menschen, die mit der für den Menschen empfohlenen Dosis auftritt. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ICLUSIG und in den 3 Wochen nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Unerwünschten Reaktionen

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen: Insgesamt waren die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Reaktionen (≥ 20 %) Bauchschmerzen, Hautausschlag, Obstipation, Kopfschmerzen, trockene Haut, Müdigkeit, Hypertonie, Fieber, Arthralgien, Übelkeit, Durchfall, Lipaseanstieg, Erbrechen, Muskelschmerzen und Gliederschmerzen. Zu den hämatologischen unerwünschten Reaktionen gehörten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie und Leukopenie.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Starke CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden oder die ICLUSIG-Dosis ist zu reduzieren, falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann.

Starke CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

Anwendung bei bestimmten Patientenpopulationen

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer: Eine Anwendung von ICLUSIG während der Schwangerschaft kann Schädigungen des Ungeborenen auslösen. Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ICLUSIG und in den 3 Wochen nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Ponatinib beinträchtig möglicherweise die Fertilität von Frauen, und es nicht bekannt, ob diese Effekte reversibel sind. Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ICLUSIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.

Stillzeit: Frauen ist anzuraten, während der Therapie mit ICLUSIG und in den sechs Tagen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Die US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter http://www.iclusig.com/pi

Über Takeda Pharmaceutical CompanyTakeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungs- und Entwicklungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie, mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche sowie Impfstoffe. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie seine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im dortigen Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.

Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.

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