Takeda präsentiert Langzeitergebnisse zum ALK-positiven NSCLC: ALUNBRIG® (Brigatinib) zeigt nach zwei Jahren Nachbeobachtung weiterhin Überlegenheit als Erstlinientherapie

(25.11.2019, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts, USA & OSAKA, Japan - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited


– ALUNBRIG senkte Risiko für Progression oder Tod um 76 % bei Patienten mit Hirnmetastasen und um 57 % bei allen Patienten im Vergleich zu Crizotinib –



– Medianes progressionsfreies Überleben war unter ALUNBRIG dreimal länger als unter Crizotinib –


Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) gab heute aktualisierte Daten der Phase-3-Studie ALTA-1L bekannt. Die Studie prüfte ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem, Anaplastische-Lymphom-Kinase-positivem (ALK+), nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die nicht mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt waren. Die Ergebnisse zeigen, dass bei neu diagnostizierten Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn nach einer Nachbeobachtungsdauer von mehr als zwei Jahren ALUNBRIG das von Prüfärzten beurteilte Risiko für Progression oder Tod um 76 % senkte (Hazard Ratio [HR] = 0,24, 95 %-KI: 0,12–0,45). ALUNBRIG zeigte außerdem eine Senkung des Risikos für Progression oder Tod um 57 % (HR = 0.43, 95 %-KI: 0,31–0,61) bei allen Patienten. Diese Daten werden am Samstag, 23. November, im Rahmen der Presidential Session beim Asia Congress 2019 der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Singapur präsentiert.

Diese Pressemitteilung enthält multimediale Inhalte. Die vollständige Mitteilung hier ansehen: https://www.businesswire.com/news/home/20191125005718/de/



Die Ergebnisse der ALTA-1L-Studie wurden von zwei unterschiedlichen Prüfungsinstanzen verifiziert – durch Prüfärzte sowie ein Blinded Independent Review Committee (BIRC). Die Ergebnisse beider Auswertungen wurden berichtet. Am Stichtag für die zweite Zwischenanalyse (28. Juni 2019) betrug die BIRC-geprüfte HR für das progressionsfreie Überleben (PFS), den primären Endpunkt der Studie, 0,49 (95 %-KI: 0,35–0,68, log-rank P<0,0001). Dies entspricht einer Senkung des Risikos für Progression oder Tod um 51 %.



„Angesichts der Komplexität der Erkrankung und der erwarteten Langlebigkeit der Patientengruppe ist es wichtig, dass Ärzten zahlreiche gut verträgliche und dauerhafte Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, mit denen sie dem Therapiebedarf ihrer Patienten nachkommen können“, so D. Ross Camidge, M.D., Ph.D., Joyce Zeff Chair in Lung Cancer Research am University of Colorado Cancer Center und Leiter der Klinischen Prüfung ALTA-1L. „Laut einer 25-monatigen Folgebeobachtung im Rahmen der ALTA-1L-Studie zeigt Brigatinib weiterhin Wirksamkeit, sowohl insgesamt als auch intrakraniell. Gleichzeitig wurde eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zu Crizotinib bestätigt. Dies unterstreicht das Potenzial von Brigatinib als Erstlinientherapie bei ALK-positivem NSCLC.”



Zusätzliche Ergebnisse der Langzeitanalyse zeigten, dass neu diagnostizierte Patienten unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Hirnmetastasen zu Studienbeginn von einer Therapie mit ALUNBRIG profitierten. Das Gehirn zählt zu den anatomischen Strukturen, in denen bei der ersten Progression am häufigsten Metastasen auftreten, die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen.




  • Bei ALUNBRIG-Therapie zeigte sich ein hohes und dauerhaftes Ansprechen im Gehirn. Bei Patienten, die bereits zu Studienbeginn Hirnmetastasen aufwiesen, ergab die BIRC-Prüfung eine überlegene Wirksamkeit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib. Auch wurde eine frühzeitiges Auseinanderlaufen der PFS-Kurven bei diesen Patienten beobachtet.


    • ALUNBRIG senkte bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn das Risiko für intrakranielle Progression oder Tod um 69 % (HR = 0,31, 95 %-KI: 0,17–0,56). Dabei betrug das mediane intrakranielle PFS 24 Monate im Vergleich zu 5,6 Monate unter Crizotinib. Das von Prüfärzten beurteilte mediane PFS von Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn wurde unter ALUNBRIG nicht erreicht und betrug 5,9 Monate unter Crizotinib.


    • Die bestätigte intrakranielle objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug 78 % (95 %-KI: 52,4–93,6) bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten sowie 26 % (95 %-KI: 10,2–48,4) bei mit Crizotinib behandelten Patienten.


    • Die mediane intrakranielle Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn und bestätigtem Ansprechen (95 %-KI: 5,7–NE) wurde unter ALUNBRIG nicht erreicht und betrug 9,2 Monate (95 %-KI: 3,9–9,2) unter Crizotinib.




  • ALUNBRIG zeigte eine durchgängige Gesamtwirksamkeit („Intent-to-treat“-Population) bei einer längeren Nachbeobachtungsdauer von 25 Monaten.


    • Das von Prüfärzten beurteilte mediane PFS unter ALUNBRIG betrug 29,4 Monate (95 %-KI: 21,2–NE) gegenüber 9,2 Monate (95 %-KI: 7,4–12,9) unter Crizotinib. Das BIRC-beurteilte mediane PFS betrug 24,0 Monate (95 %-KI: 18,5–NE) unter ALUNBRIG und 11,0 Monate (95 %-KI: 9,2–12,9) unter Crizotinib.


    • Die bestätigte ORR lag bei 74 % (95 %-KI: 65,5–80,9) unter ALUNBRIG und 62 % (95 %-KI: 52,9–69,7) unter Crizotinib.


    • Die BIRC-beurteilte mediane DOR (95 %-KI: 19,4–NE) wurde unter ALUNBRIG nicht erreicht und lag bei 13,8 Monaten (95 %-KI: 9,3–20,8) unter Crizotinib.




  • Die Lebensqualität (QoL) bei neu diagnostizierten ALK-positiven NSCLC-Patienten wurde ebenfalls beurteilt. Hier zeigten die Ergebnisse signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) von mit ALUNBRIG behandelten Patienten.


    • ALUNBRIG verzögerte die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des Global Health Score (GHS)/QoL-Score (≥10 Punkte Verschlechterung des Scores) um 27 Monate gegenüber 8 Monate unter Crizotinib.


    • Mit ALUNBRIG behandelte Patienten zeigten eine nachhaltigere Verbesserung bei GHS/QoL, wobei die Dauer der Verbesserung unter ALUNBRIG noch nicht erreicht wurde. Dies steht im Vergleich zu 12 Monaten unter Crizotinib.


    • Weiterhin verzögerte ALUNBRIG die Zeit bis zur Verschlechterung und verlängerte die Dauer der Verbesserung bei zahlreichen Subskalen, wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit sowie emotionale und soziale Funktionen.





„Bei Takeda entwickeln wir Produkte, die auf spürbare Fortschritte bei Behandlungsoptionen für den Lungenkrebs abzielen und den ungedeckten medizinischen Bedarf dieser Patienten angehen“, so Phil Rowlands, Head, Oncology Therapeutic Area Unit. „Wir sind stolz auf die bislang erreichten Fortschritte, einschließlich dieser aktualisierten Ergebnisse der ALTA-1L-Studie, die zeigen, dass ALUNBRIG die Progression der Erkrankung um mehr als zwei Jahre verzögern und das Progressionsrisiko bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn signifikant senken konnte. Wir freuen uns darauf, diese Daten den Zulassungsbehörden rund um den Globus mit dem Ziel vorzulegen, ALUNBRIG für ALK+ NSCLC-Patienten weltweit verfügbar zu machen.”



„Der individuelle Behandlungsbedarf bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC ist sehr unterschiedlich, da Krebs nicht zu den Erkrankungen zählt, die mit einer Universaltherapie behandelbar sind“, so Bonnie Addario, Mitgründer, Board Chair, GO2 Foundation for Lung Cancer. „Kontinuierliche Forschungsanstrengungen und klinische Studien wie ALTA-1L sind unverzichtbar, wenn wir unser Ziel erreichen wollen, die Behandlungsergebnisse und die Lebensqualität der Patienten in der Frühphase ihres Behandlungsweges zu verbessern. Wir bedanken uns bei den Patienten, ihren Familien und den Prüfärzten, die an dieser klinischen Studie teilgenommen haben. Die Ergebnisse der Studie sind für Patienten mit neu diagnostiziertem ALK-positivem NSCLC von hoher Bedeutung.”



Das Sicherheitsprofil von ALUNBRIG in der ALTA-1L-Studie war grundsätzlich mit dem Sicherheitsprofil in den bestehenden US-Verschreibungsinformationen vergleichbar.




  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren im ALUNBRIG-Arm erhöhte CPK-Werte (24,3 %), erhöhte Lipase-Werte (14,0 %) und Hypertonie (11,8 %). Im Crizotinib-Arm waren es erhöhte ALT- (10,2 %), AST- (6,6 %) und Lipase-Werte (6,6 %).


  • Die Häufigkeit frühzeitiger pulmonaler Nebenwirkungen (interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis) war in der ALTA-1L-Studie etwas geringer im Vergleich zur ALTA-Studie in einer Patientengruppe nach vorangegangener Crizotinib-Therapie.


  • Pulmonale Ereignisse traten bei 5,1 % der Patienten im ALUNBRIG-Arm und 2,2 % im Crizotinib-Arm auf.


  • Ein Studienabbruch aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 12,5 % der Patienten im ALUNBRIG-Arm und bei 8,8 % der Patienten im Crizotinib-Arm.


  • ALUNBRIG ist gegenwärtig nicht als Erstlinientherapie zugelassen.



Über die ALTA-1L-Studie
Bei der Phase-3-Studie ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) zu ALUNBRIG bei Erwachsenen handelt es sich um eine weltweit durchgeführte, laufende, randomisierte, offene, vergleichende Multicenterstudie, in die 275 Patienten (ALUNBRIG, n=137, Crizotinib, n=138) mit Anaplastische-Lymphom-Kinase-positivem (ALK+), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aufgenommen wurden, die nicht mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt waren. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich 180 mg ALUNBRIG nach einer siebentägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg oder zweimal täglich 250 mg Crizotinib.



Das mediane Alter betrug 58 Jahre im ALUNBRIG-Arm und 60 Jahre im Crizotinib-Arm. Im ALUNBRIG-Arm wiesen 29 % der Patienten Hirnmetastasen zu Studienbeginn auf im Vergleich zu 30 % im Crizotinib-Arm. Im ALUNBRIG-Arm waren 26 % der Patienten mit einer Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung vorbehandelt, im Vergleich zu 27 % im Crizotinib-Arm.



Der primäre Endpunkt war das von einem Blinded Independent Review Committee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäß RECIST v1.1, die intrakranielle ORR, das intrakranielle PFS, das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit.



Über ALUNBRIG® (Brigatinib)
ALUNBRIG ist ein stark wirksamer und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation, der gezielt am Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-Fusionsprotein beim nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NKLK) ansetzt und dieses inhibiert. Im April 2017 erhielt ALUNBRIG von der US-Gesundheitsbehörde FDA die beschleunigte Zulassung (Accelerated Approval) für Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase-positivem (ALK+), metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei einer Progression während der Behandlung mit Crizotinib oder bei einer Unverträglichkeit von Crizotinib. Die Zulassung für diese Indikation erfolgte im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens aufgrund der Tumoransprechrate und der Dauer des Ansprechens. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden.



ALUNBRIG ist zurzeit in mehr als 40 Ländern, darunter die USA, Kanada und die Europäischen Union, zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, metastasiertem NSCLC zugelassen, die während der Behandlung mit Crizotinib eine Verschlechterung der Erkrankung verzeichneten oder eine Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib aufwiesen.



ALUNBRIG erhielt von der FDA den Status einer bahnbrechenden Therapie („Breakthrough Therapy”) bei der Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind. Weiterhin räumte die FDA dem Medikament den Orphan Drug-Status bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC sowie ROS1-positivem und EGFR-positivem NSCLC ein.



Takedas Engagement bei Lungenkrebstherapien
Takeda ist bestrebt, die Erfahrungen im Bereich der Behandlung von ALK-positivem NSCLC und EGFR Exon 20 zu erweitern. Zu unseren umfassenden Studienprogrammen gehören folgende klinischen Prüfungen, die sich weiterhin dem ungedeckten Bedarf in der Versorgung von Lungenkrebspatienten widmen:



ALUNBRIG




  • Phase-1/2-Studie zur Prüfung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Antitumorwirkung von ALUNBRIG.


  • Pivotale Phase-2-Studie ALTA zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG für zwei Dosierungsschemata bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die Krankheitsprogression unter Crizotinib-Therapie zeigten.


  • Phase-3-Studie ALTA-1L, globale randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ohne Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor


  • Phase-2-Studie J-ALTA, einarmige, multizentrische Studie mit japanischen Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Schwerpunkt auf Patienten, die eine Krankheitsprogression unter Alectinib-Therapie zeigten. In diese Studie werden aktuell Patienten aufgenommen.


  • Phase-2-Studie ALTA 2, weltweit durchgeführte, einarmige Studie zur Prüfung von ALUNBRIG bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die Krankheitsprogression unter Alectinib- oder Ceritinib-Therapie zeigten. In diese Studie werden aktuell Patienten aufgenommen.


  • Phase-3-Studie ALTA 3, weltweit durchgeführte, randomisierte Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG gegenüber Alectinib bei Teilnehmern mit ALK-positivem NSCLC, die Krankheitsprogression unter Crizotinib-Therapie zeigten. In diese Studie werden aktuell Patienten aufgenommen.



TAK-788




  • Phase-1/2-Studie zur Prüfung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität des oralen EGFR/HER2-Inhibitors TAK-788 bei Patienten mit NSCLC.


  • Phase-2-Studie EXCLAIM, pivotale Verlängerungskohorte der Phase-1/2-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von TAK-788, 160 mg einmal täglich, bei vorbehandelten Patienten mit EGFR Exon 20 Insertionsmutationen. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.


  • Phase-3-Studie EXCLAIM 2, weltweit durchgeführte, randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit von TAK-788 als Erstlinientherapie im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie bei therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore EGFR Exon 20-Insertionsmutationen enthalten.


  • Phase-1-Studie, offene, multizentrische Dosisfindungsstudie zur Prüfung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TAK-788 bei japanischen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. In diese Studie wurden Patienten in der geplanten Anzahl aufgenommen.


  • Phase-2-Studie, offene, einarmige Studie zur Prüfung der Wirksamkeit von TAK-788 bei therapienaive Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore EGFR Exon 20-Insertionsmutationen enthalten.


  • Phase-1-Studie, offene, zweiphasige Studie mit festgelegter Reihenfolge zur Charakterisierung der Arzneimittelwechselwirkung zwischen TAK-788 und entweder einem starken Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitor, Itraconazol (Teil 1) oder einem starken CYP3A-Induktor, Rifampin (Teil 2) bei gesunden erwachsenen Probanden.



Zusätzliche Informationen über die klinischen Studien zu ALUNBRIG und TAK-788 finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.



Über ALK-positiven NSCLC
Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses. Auf ihn entfallen etwa 85 % der geschätzten 1,8 Mio. neuen Fälle von Lungenkrebs, die laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) jedes Jahr weltweit diagnostiziert werden.1,2 Genetische Untersuchungen ergaben Hinweise darauf, dass bei einer Untergruppe von NSCLC-Patienten auch chromosomale Rearrangements mit Auswirkung auf die anaplastische Lymphomkinase (ALK) eine wichtige Rolle spielen.3 Ungefähr 3 bis 5 Prozent der Patienten mit metastasiertem NSCLC weisen ein Rearrangement im ALK -Gen auf.4,5,6



Takeda sieht es als seine Aufgabe an, die Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen zum NSCLC fortzusetzen, um die Lebensqualität der weltweit etwa 40.000 Patienten, bei denen jedes Jahr diese schwere und seltene Form des Lungenkrebses diagnostiziert wird, zu verbessern.7



ALUNBRIG - WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE



WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis:
Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Lungennebenwirkungen im Sinne einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sind unter der Einnahme von ALUNBRIG aufgetreten. In der Studie ALTA (ALTA) trat eine ILD/Pneumonitis bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe (90 mg einmal täglich) und 9,1 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe (180 mg einmal täglich mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit 90 mg einmal täglich) auf. Die Nebenwirkungen im Sinne einer möglichen ILD/Pneumonitis traten früh (innerhalb von 9 Tagen nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG; medianer Beginn: 2 Tage) bei 6,4 Prozent der Patienten auf, wobei Nebenwirkungen 3. und 4. Grades bei 2,7 Prozent beobachtet wurden. Patienten sind hinsichtlich des Neuauftretens oder der Verschlechterung von Atembeschwerden (z. B. Atemnot, Husten etc.) zu überwachen, insbesondere während der ersten Woche nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei allen Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atembeschwerden auszusetzen und eine Abklärung hinsichtlich ILD/Pneumonitis oder anderer Ursachen der Atembeschwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie) muss umgehend erfolgen. Bei ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades entweder die Behandlung mit ALUNBRIG mit reduzierter Dosis nach Erholung bis zum Ausgangszustand wiederaufnehmen oder ALUNBRIG dauerhaft absetzen. Bei ILD/Pneumonitis 3. oder 4. Grades oder Rezidiv der ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen.



Arterielle Hypertonie: In der ALTA-Studie wurde über Hypertonie bei 11 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe, die ALUNBRIG erhielten, und 21 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Hypertonie 3. Grades trat insgesamt bei 5,9 Prozent der Patienten auf. Vor Beginn der Behandlung mit ALUNBRIG ist eine Kontrolle des Blutdrucks erforderlich. Während der Behandlung mit ALUNBRIG ist der Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal im Monat zu überwachen. Bei Auftreten einer Hypertonie 3. Grades trotz optimaler antihypertensiver Therapie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Bei Normalisierung des Blutdrucks oder Verbesserung auf Schweregrad 1 ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit einer niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Hypertonie 4. Grades oder Wiederauftreten einer Hypertonie 3. Grades ist das dauerhafte Absetzen der Behandlung mit ALUNBRIG zu erwägen. Bei Verabreichung von ALUNBRIG in Kombination mit Antihypertensiva, die eine Bradykardie verursachen, ist Vorsicht angezeigt.



Bradykardie: Bei der Verabreichung von ALUNBRIG kann eine Bradykardie auftreten. In der ALTA-Studie fanden sich Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute bei 5,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 7,6 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Bradykardie 2. Grades trat bei 1 (0,9 %) Patienten in der 90-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Herzfrequenz und der Blutdruck zu überwachen. Lässt sich die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschiger zu überwachen. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen können. Wenn eine Begleitmedikation, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst wurde, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen; andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird.



Sehstörungen: In der ALTA-Studie wurden Nebenwirkungen, die zu Sehstörungen, darunter Verschwommensehen, Doppeltsehen und herabgesetzte Sehschärfe führen, bei 7,3 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und 10 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Ein Makulaödem 3. Grades und Katarakt traten bei jeweils einem Patient in der 90→180-mg-Gruppe auf. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu berichten. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden 2. oder höheren Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und ein augenärztliches Konsil einzuholen. Bei Abklingen von Sehbeschwerden 2. oder 3. Grades auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG in einer niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Auftreten von Sehstörungen 4. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG abzubrechen.



Creatinphosphokinase (CPK)-Erhöhung: In der ALTA-Studie trat bei 27 Prozent der Patienten mit ALUNBRIG-Behandlung in der 90-mg-Gruppe und 48 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe eine Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK) auf. Die Inzidenz einer CPK-Erhöhung 3. oder 4. Grades betrug 2,8 Prozent in der 90-mg-Gruppe und 12 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Dosisreduktion wegen CPK-Erhöhung erfolgte bei 1,8 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 4,5 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Patienten sind aufzufordern, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Während der ALUNBRIG-Behandlung ist der CPK-Spiegel zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert, ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.



Erhöhung der Pankreasenzyme: In der ALTA-Studie wurde eine Amylase-Erhöhung bei 27 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 39 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe beobachtet. Lipase-Erhöhungen traten bei 21 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 45 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades wurden bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 2,7 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe festgestellt. Lipase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 4,6 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 5,5 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Lipase- und Amylase-Werte zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei Pankreasenzymerhöhung 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert, ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.



Hyperglykämie: In der ALTA-Studie wurden bei 43% Prozent der Patienten, die ALUNBRIG erhielten, das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer Hyperglykämie beobachtet. Eine Hyperglykämie 3. Grades, bestimmt durch Laboruntersuchung des Nüchtern-Blutzuckerwertes im Serum, trat bei 3,7 Prozent der Patienten auf. Bei 2 von 20 (10 %) Patienten mit Diabetes oder Glukoseintoleranz bei Studienbeginn musste eine Insulinbehandlung unter der ALUNBRIG-Behandlung eingeleitet werden. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Bei Bedarf ist eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Medikamenten einzuleiten oder zu optimieren. Wenn trotz optimaler Therapie eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien nicht erreicht werden kann, ist die ALUNBRIG-Behandlung auszusetzen, bis eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht ist. Eine Reduktion der ALUNBRIG-Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von ALUNBRIG ist in Betracht zu ziehen.



Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen verursachen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.



NEBENWIRKUNGEN
Schwere Nebenwirkungen traten bei 38 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 40 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Pneumonie (5,5 % gesamt, 3,7 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180-mg-Gruppe) und ILD/Pneumonitis (4,6 % gesamt, 1,8 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90-mg-Gruppe). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 3,7 % der Patienten auf und umfassten Pneumonie (2 Patienten), plötzlicher Tod, Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Lungenembolie, bakterielle Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).



Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %) in der 90→180-mg-Gruppe waren Übelkeit (33 %), Müdigkeit (29 %), Kopfschmerzen (28 %) und Atemnot (27 %) und in der 90→180-mg-Gruppe Übelkeit (40 %), Durchfall (38 %), Müdigkeit (36 %), Husten (34 %) und Kopfschmerzen (27 %).



WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN
CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Auf Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu verzichten, da diese zu einem Anstieg des Brigatinib-Plasmaspiegels führen können. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken.
CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder mittelstarken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von mittelstarken CYP3A-Induktoren unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu erhöhen.
CYP3A-Substrate: Die gemeinsame Verabreichung von ALUNBRIG mit sensitiven CYP3A-Substraten, darunter hormonelle Kontrazeptiva, kann zu herabgesetzten Spiegeln und dem Verlust der Wirksamkeit von sensitiven CYP3A-Substraten führen.



ANWENDUNG IN BESTIMMTEN PATIENTENGRUPPEN
Schwangerschaft:
ALUNBRIG kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Gebärfähige Frauen sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen.



Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übertritt von Brigatinib in die Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Beeinflussung der Milchproduktion vor. Wegen der möglichen Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist stillenden Frauen davon abzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG zu stillen.



Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer:
Schwangerschaftstest: Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ALUNBRIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.
Schwangerschaftsverhütung: Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.
Infertilität: ALUNBRIG kann bei Männern zu herabgesetzter Fertilität führen.



Kinder und Jugendliche: Zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.



Ältere Patienten: In die klinischen Studien zu ALUNBRIG wurden nicht genügend Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren aufgenommen, um einen Unterschied in deren Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten beurteilen zu können.



Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Leberfunktion oder leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Nierenfunktion wird nicht empfohlenen. Die Dosis von ALUNBRIG ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion zu reduzieren.



Die vollständigen US-Verschreibungsinformationen zu ALUNBRIG finden Sie unter www.ALUNBRIG.com.



Über Takeda Pharmaceutical Company Limited
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) ist ein weltweit agierender, wertebasierter, führender Konzern mit Schwerpunkt Forschung und Entwicklung im biopharmazeutischen Bereich mit Hauptsitz in Japan. Er sieht seinen Auftrag darin, Patienten eine bessere Gesundheit und eine positivere Zukunft zu ermöglichen, indem er aus wissenschaftlicher Forschung hoch innovative Medikamente gewinnt. Die Anstrengungen von Takeda im Bereich Forschung und Entwicklung konzentrieren sich auf vier Therapiegebiete: Onkologie, Gastroenterologie (GI), seltene Krankheiten und Neurowissenschaften. Wir investieren Teile unseres Forschungs- und Entwicklungsbudgets auch gezielt in Therapien mit Plasmaderivaten und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hoch innovativer Medikamente, die dazu beitragen, die Lebensqualität der Menschen effizient zu verbessern. Dazu eröffnen wir neue Behandlungsoptionen und nutzen unseren verbesserten, synergiebetonten Forschungsbereich und unsere gemeinsamen Fähigkeiten zur Schaffung einer robusten, auf unterschiedlichen Modalitäten basierenden Pipeline. Unsere Mitarbeiter setzen sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in etwa 80 Ländern und Regionen mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.
Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com.



Wichtiger Hinweis
Im Sinne dieser Mitteilung bezeichnet der Begriff „Pressemitteilung” das vorliegende Dokument, Vorträge, Fragestunden sowie schriftliches Material oder mündliche Aussagen, die von Takeda Pharmaceutical Company Limited („Takeda”) im Rahmen dieser Pressemitteilung erörtert oder verbreitet werden. Die vorliegende Pressemitteilung (einschließlich damit in Zusammenhang stehender mündlicher Unterrichtungen sowie Fragestunden) stellt in keiner Jurisdiktion ein Angebot, eine Aufforderung oder ein Gesuch zum Kauf, anderweitigem Erwerb, zur Zeichnung, zum Austausch, Verkauf oder anderweitigen Veräußerung von Aktien oder eine Anwerbung von Stimmen oder Zustimmung dar und ist nicht als solche gedacht. Mithilfe dieser Pressemittelung werden keine Aktien oder anderen Wertpapiere der Öffentlichkeit angeboten. In den USA werden keine Wertpapiere angeboten, sofern nicht eine Registration nach dem U.S. Securities Act von 1933, in der jeweils gültigen Fassung erfolgt ist oder eine diesbezügliche Befreiung vorliegt. Die Pressemitteilung (ggf. zusammen mit weiteren Informationen, die dem Empfänger evtl. bereitgestellt werden) wird unter der Bedingung herausgegeben, dass sie dem Empfänger nur zu Informationszwecken dient (und nicht zur Bewertung einer Anlage, eines Erwerbs, einer Veräußerung oder einer andern Transaktion). Nichteinhaltung dieser Einschränkungen kann einen Verstoß gegen geltende Wertpapiergesetze darstellen.



Die Unternehmen, an denen Takeda direkt oder indirekt Beteiligungen besitzt, sind eigenständige Einheiten. In der vorliegenden Pressemitteilung wird zur Vereinfachung „Takeda” an einigen Stellen verwendet, an denen auf Takeda und seine Tochterunternehmen generell Bezug genommen wird. In ähnlicher Weise werden Wörter wie „wir”, „uns” und „unser” auch in Bezug auf Tochterunternehmen allgemein oder diejenigen, die für diese arbeiten, verwendet. Diese Ausdrücke werden auch verwendet, wenn es nicht sinnvoll ist, ein spezielles Unternehmen kenntlich zu machen.



Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung und jegliches in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verbreitete Material enthalten zukunftsgerichtete Aussagen, Ansichten oder Meinungen zu den zukünftigen Geschäften, zur zukünftigen Position und den Ergebnissen der Geschäftstätigkeiten von Takeda, darunter Schätzungen, Prognosen, Ziele und Pläne für Takeda. Zukunftsgerichtete Aussagen enthalten häufig u. a. Begriffe wie „anstreben“, „planen“, „glauben“, „hoffen“, „weiterhin“, „erwarten“, „vorhaben“, „beabsichtigen“, „sicherstellen“, „werden“, „eventuell“, „sollte“, „würde“, „könnte“ „davon ausgehen“, „schätzen“, „prognostizieren“, Wörter oder Begriffe ähnlicher Bedeutung oder deren Negationen. Zukunftsgerichtete Aussagen in diesem Dokument basieren auf den aktuellen Schätzungen und Annahmen von Takeda nur zum Datum dieser Veröffentlichung. Derartige zukunftsgerichtete Aussagen stellen keine Gewährleistung seitens Takeda oder der Unternehmensleitung für zukünftige Ergebnisse dar und umfassen bekannte und unbekannte Risiken, Ungewissheiten und sonstige Faktoren, u. a. Die wirtschaftliche Situation im Zusammenhang mit den weltweiten Geschäften von Takeda, einschließlich der allgemeinen wirtschaftliche Bedingungen in Japan und den USA; Wettbewerbsdruck und -entwicklungen; Änderungen der geltende Gesetze und Bestimmungen; den Erfolg oder Misserfolg von Programmen für die Produktentwicklung; Entscheidungen von Regulierungsbehörden und deren Zeitpunkt; Zins- und Wechselkursschwankungen; Ansprüche oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit vermarkteter Produkte oder Produktkandidaten; der Zeitpunkt und die Auswirkungen von Integrationsanstrengungen mit übernommenen Unternehmen nach einer Fusion; sowie die Fähigkeit, Vermögenswerte zu veräußern, die nicht im Mittelpunkt der Geschäftstätigkeit von Takeda stehen und der Zeitpunkt einer solchen Veräußerung bzw. solcher Veräußerungen. All diese Faktoren können dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse, die Leistung, der Erfolg oder die finanzielle Position von Takeda wesentlich von den in diesen zukunftsgerichteten Aussagen formulierten oder implizierten zukünftigen Ergebnissen, der Leistung, dem Erfolg oder der finanziellen Position des Unternehmens abweichen. Weitere Informationen zu diesen und anderen Faktoren, die sich möglicherweise auf die Ergebnisse, Leistung, erreichten Ziele oder finanzielle Position von Takeda auswirken, sind unter „Item 3. Key Information—D. Risk Factors“ im aktuellen Jahresbericht von Takeda auf Formularblatt 20-F und den weiteren bei der US-Börsenaufsichtsbehörde eingereichten Unterlagen von Takeda auf der Takeda-Website unter https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ oder www.sec.gov erhältlich. Zukünftige Ergebnisse, Leistungen, erreichten Ziele oder finanzielle Position von Takeda können wesentlich von denen abweichen, die in den zukunftsgerichteten Aussagen zum Ausdruck gebracht oder impliziert werden. Personen, die diese Pressemitteilung erhalten, sollten nicht in unangemessener Weise auf zukunftsgerichtete Aussagen vertrauen. Takeda übernimmt keinerlei Verpflichtung, die in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen oder sonstige eventuelle zukunftsgerichtete Aussagen zu aktualisieren, es sei denn, dies ist gesetzlich oder börsenrechtlich vorgeschrieben. Vergangene Ergebnisse sind kein Indikator für zukünftige Ergebnisse, und die Ergebnisse von Takeda in dieser Pressemitteilung weisen eventuell nicht auf Takedas zukünftige Ergebnisse hin und sind keine Schätzung, Prognose oder Vorhersage dazu.


1 World Health Organization. Latest Global Cancer Data. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Abgerufen am 11. Mai 2019
2 American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Abgerufen am 11. Mai 2019.
3 Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
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