Takeda präsentiert positive Ergebnisse aus TOURMALINE-MM3, der ersten pivotalen, placebokontrollierten Phase-3-Studie zur Prüfung einer Proteasominhibitor-Behandlung als Erhaltungstherapie
(03.12.2018, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts & OSAKA, Japan - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited
– Erhaltungstherapie mit NINLARO™ (Ixazomib) verbesserte das progressionsfreie Überleben bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation –
– Daten auf der 60. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) am 2. Dezember 2018 vorgestellt –
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502) meldete heute die Präsentation von Ergebnissen der randomisierten Phase-3-Studie TOURMALINE-MM3 zur Prüfung der Wirksamkeit der oralen Monotherapie mit NINLARO™ (Ixazomib) als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor auf eine Hochdosistherapie (HDT) und autologe Stammzelltransplantation (ASCT) ansprachen, auf der 60. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), am Sonntag, den 2. Dezember 2018 in San Diego, Kalifornien.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit NINLARO, das zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die auf HDT und ASCT ansprachen, führte, wobei die Beurteilung durch ein unabhängiges Gutachterkomitee (Independent Review Committee, IRC) erfolgte (HR 0,72; p-Wert = 0,002). Dies entspricht einer Senkung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 28 Prozent und einer Verbesserung des PFS unter NINLARO von 39 Prozent im Vergleich zu Placebo. Das Sicherheitsprofil von NINLARO als Erhaltungstherapie steht in Einklang mit den bereits veröffentlichten Ergebnissen zur Anwendung von NINLARO als Monotherapie.
„Die Belege dafür, dass die Erhaltungstherapie beim multiplen Myelom möglicherweise die Dauer der Krankheitskontrolle verlängert, mehren sich“, so Meletios Dimopoulos, MD, Professor und Vorsitzender der Abteilung für klinische Therapeutika der Medizinischen Fakultät der Universität Athen, Athen, Griechenland. „Da gegenwärtig nur begrenzt Therapieoptionen zur Verfügung stehen und sich darunter kein Proteasominhibitor befindet, besteht ein Bedarf an zusätzlichen Erhaltungstherapien, die die Remission verlängern können und ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweisen. Daten aus der klinischen Studie TOURMALINE-MM3 sprechen für eine Monotherapie mit NINLARO als möglicher oraler Behandlungsoption für die Erhaltungstherapie mit einem Proteasominhibitor nach ASCT.”
„Die positiven Ergebnisse dieser Zulassungsstudie, die als erste und bisher einzige placebokontrollierte Phase-3-Studie einen Proteasomhemmer in diesem Setting prüft, untermauern die Anwendung von NINLARO als mögliche Erhaltungstherapie bei Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen haben“, so Jesús Gómez Navarro, M.D., Vice President, Head of Oncology Clinical Research and Development, Takeda. „Es ist unbedingt erforderlich, dass wir auch weiterhin Patienten mit der Entwicklung von Behandlungsoptionen zur Seite stehen, die die Remission unterhalten und vertiefen und die Krankheitsprogression verzögern. Den Ergebnissen zufolge zeigten mit NINLARO behandelte Patienten eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zum Kontrollarm, die einer Senkung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um fast ein Drittel entspricht.”
„Die anhaltenden Forschungsanstrengungen führen zu einer ständigen Weiterentwicklung der Behandlungsoptionen beim multiplen Myelom. Diese Nachricht ist für alle, die mit dem multiplem Myelom zu tun haben, ermutigend, aber es bedarf weiterer Anstrengungen, die uns unserem Ziel, den ungedeckten medizinischen Bedarf der Patienten zu erfüllen, näherbringen“, so Brian GM Durie, M.D., Chairman of the Board, International Myeloma Foundation. „Dafür ist die Entwicklung zusätzlicher sicherer und wirksamer Erhaltungstherapien unbedingt erforderlich.”
Erhaltungstherapie mit oralem Proteasom-Inhibitor (PI) Ixazomib bewirkt eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM): die Phase-3-Studie TOURMALINE-MM3 Sonntag, 2. Dezember 2018, 7.30 – 9.00 Uhr, Marriott Marquis San Diego Marina, Grand Ballroom 7
Zu den Hauptergebnissen, die von Dr. Meletios Dimopoulos vorgestellt werden, gehören:
- Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit NINLARO, das zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die auf HDT und ASCT ansprachen, führte, wobei die Beurteilung durch ein unabhängiges Gutachterkomitee (IRC) erfolgte (HR 0,72; 95-%-KI: 0,582, 0,890; p-Wert = 0,002). Dies entspricht einer Senkung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 28 Prozent und einer Verbesserung des PFS unter NINLARO von 39 Prozent.
- Der IRC-Beurteilung zufolge lag das mediane PFS für Patienten im NINLARO-Arm bei 26,5 Monaten im Vergleich zu 21,3 Monaten im Placebo-Arm.
- Die Konversion von dokumentiert positivem Befund für minimale Resterkrankung (MRD) bei Studienaufnahme zu MRD-Negativität fand sich häufiger bei mit NINLARO behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (12 Prozent versus 7 Prozent).
- Die Erhaltungstherapie mit NINLARO führte zu höheren Raten tiefer Remission im Vergleich zu Placebo (relatives Risiko 1,41; 95-Prozent-KI: 1,10, 1,80; p=0,0042).
- Die PFS-Vorteile fanden sich breit verteilt in den Subgruppen, darunter ISS III (HR 0,661), PI vorbehandelt (HR 0,750), PI naive (HR 0,497) und Patienten mit zytogenetischen Zeichen eines hohen Risikos (HR 0.625).
- Die sekundären Endpunkte, darunter das mediane PFS2 und OS, wurden bisher in keinem der beiden Arme erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 31 Monate.
- Die Scores zur allgemeinen Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) waren bei mit NINLARO behandelten Patienten ähnlich wie in der Placebogruppe.
- Das Sicherheitsprofil von NINLARO als Erhaltungstherapie steht in Einklang mit den bereits veröffentlichten Ergebnissen zur Anwendung von NINLARO als Monotherapie.
- Der Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE) war gering und lag im NINLARO-Arm bei 7 Prozent im Vergleich zu 5 Prozent im Placebo-Arm.
- UE 3. oder höheren Grades traten bei 42 Prozent der Patienten im NINLARO-Arm im Vergleich zu 26 Prozent im Placebo-Arm auf.
- Bei Patienten im NINLARO-Arm fanden sich schwere UE bei 27 Prozent der Fälle im Vergleich zu 20 Prozent im Placebo-Arm.
- Zu den häufigen UE 3. oder höheren Grades gehörten sowohl im NINLARO- als auch im Placebo-Arm Infektionen (15 vs. 8 Prozent), darunter Pneumonie (6 vs. 4 Prozent), Magen-Darm-Störungen (6 vs. 1 Prozent), Neutropenie (5 vs. 3 Prozent) und Thrombozytopenie (5 versus <1 Prozent).
- Im NINLARO-Arm wurde das Auftreten peripherer Neuropathien bei 19 Prozent der Patienten beobachtet im Vergleich zu 15 Prozent im Placebo-Arm. Im NINLARO-Arm handelte es sich bei weniger als 1 Prozent des Auftretens einer peripheren Neuropathie um ein UE 3. Grades im Vergleich zu 0 Prozent im Placebo-Arm.
- Die Zweittumorrate lag in beiden Armen bei 3 Prozent.
- Ein Patient im NINLARO-Arm verstarb während der Studie, wohingegen im Placebo-Arm kein Todesfall auftrat. Der einzige Todesfall im Rahmen der Studie wurde als behandlungsbedingt klassifiziert und war Folge einer Pneumonie.
Über die Studie TOURMALINE-MM3
TOURMALINE-MM3 ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-3-Studie mit 656 Patienten zur Bestimmung des Effekts einer Erhaltungstherapie mit NINLARO® ((Ixazomib) auf das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Remission (komplette Remission [CR], sehr gute partielle Remission [VGPR] oder partielle Remission [PR]) auf die Induktionstherapie mit anschließender Hochdosistherapie (HDT) und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) gezeigt haben. Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Ein wichtiger sekundärer Endpunkt beinhaltet das Gesamtüberleben (OS). Weitere Informationen finden Sie unter https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02181413.
Über NINLARO™ (Ixazomib)-Kapseln
NINLARO™ ((Ixazomib) ist ein oraler Proteasomhemmer, der auch über das Therapiekontinuum beim multiplen Myelom sowie bei systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL) untersucht wird. Es war der erste orale Proteasomhemmer, der in klinischen Studien der Phase 3 geprüft wurde und eine Zulassung erhielt. NINLARO wurde im November 2015 nach einem vorrangigen Prüfungsverfahren (Priority Review) von der US-Gesundheitsbehörde FDA und im November 2016 von der Europäischen Kommission zugelassen. In den USA und Europa ist NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben. NINLARO hat von den Aufsichtsbehörden in mehr als 60 Ländern eine Marktzulassung erhalten.
Im Jahr 2011 wurde Ixazomib in den USA und Europa der Orphan-Drug-Status bei multiplem Myelom und 2012 in den USA und Europa bei AL-Amyloidose zuerkannt. 2014 erhielt Ixazomib von der FDA den Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) bei rezidivierter oder refraktärer systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL), einer verwandten extrem seltenen Krankheit. Das japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales erteilte Ixazomib im Jahr 2016 den Orphan-Drug-Status.
Zu TOURMALINE, dem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm zu Ixazomib, gehören insgesamt sechs laufende Zulassungsstudien – fünf untersuchen zusammen alle größeren Gruppen von Patienten mit multiplem Myelom und eine befasst sich mit Leichtketten-Amyloidose:
- TOURMALINE-MM1 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom
- TOURMALINE-MM2 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom
- TOURMALINE-MM3 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer Induktionstherapie und autologen Stammzelltransplantation (ASCT)
- TOURMALINE-MM4 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die sich keiner autologen Stammzelltransplantation (ASCT) unterzogen haben
- TOURMALINE-AL1 zur Prüfung von Ixazomib plus Dexamethason gegenüber einer ärztlicherseits aus einer Auswahl von Therapien bestimmten Behandlung bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AL-Amyloidose. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
- TOURMALINE-MM5 zur Prüfung von Ixazomib plus Dexamethason gegenüber Pomalidomid plus Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die gegen Lenalidomid resistent geworden sind. In diese Studie werden aktuell Patienten aufgenommen.
Weitere Informationen über die aktiv rekrutierenden Phase-3-Studien finden Sie unter https://www.tourmalinetrials.com/
Zusätzlich zum TOURMALINE-Studienprogramm wird Ixazomib derzeit in mehreren therapeutischen Kombinationen bei verschiedenen Patientenpopulationen weltweit im Rahmen von Prüfer-initiierten Studien (IIT) untersucht.
NINLARO™ Ixazomib)-Kapseln: Weltweite wichtige Sicherheitshinweise
BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Thrombozytopenie wurde bei der Einnahme von NINLARO berichtet (28 % vs. 14 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Thrombozytenwerte erreichten ihren Tiefststand zwischen dem 14. und 21. Tag des jeweiligen 28-tägigen Therapiezyklus und erholten sich bis zum Start des nächsten Zyklus auf den Ausgangswert. Dies führte nicht zu vermehrten Blutungsereignissen oder Thrombozytentransfusionen. Während der Behandlung mit NINLARO ist der Thrombozytenwert mindestens monatlich zu überwachen und in den ersten drei Zyklen ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen. Eine Thrombozytopenie ist entsprechend den Empfehlungen der Standard-Leitlinien mit Dosisanpassung und Thrombozytentransfusionen zu behandeln.
Gastrointestinale Toxizitäten wurden bei dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema berichtet, beispielsweise Durchfall (42 % vs. 36 %), Obstipation (34 % vs. 25 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %) und Erbrechen (22 % vs. 11 %). Gelegentlich machten diese die Gabe von Medikamenten gegen Erbrechen und Durchfall sowie eine Supportivtherapie erforderlich.
Periphere Neuropathie wurde bei NINLARO berichtet (28 % vs. 21 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine periphere sensorische Neuropathie (19 % und 14 % in der Gruppe mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Über eine periphere motorische Neuropathie wurde bei keinem der beiden Schemata häufig berichtet (< 1 %). Patienten sollten auf Anzeichen einer peripheren Neuropathie überwacht und die Dosierung ggf. angepasst werden.
Periphere Ödeme wurden bei NINLARO berichtet (25 % vs. 18 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die zugrundeliegenden Ursachen sollten abgeklärt werden. Falls erforderlich, sollten die Patienten eine unterstützende Behandlung erhalten. Eine Dosisanpassung sollte bei Dexamethason gemäß Fachinformation oder bei NINLARO beim Auftreten von schwerwiegenden Symptomen erfolgen.
Hautreaktionen traten bei 19 Prozent der Patienten mit dem NINLARO-Schema im Vergleich zu 11 Prozent der Patienten mit dem Placebo-Schema auf. Die häufigste Form von Hautausschlag war bei beiden Schemata ein makulopapulöser und makulärer Ausschlag. Ausschläge sind mit Supportivtherapie, Dosisanpassung oder Absetzen des Medikaments zu behandeln.
Hepatotoxizität, medikamenteninduzierte Leberschädigung, hepatozelluläre Schädigung, Fettleber und cholestatische Hepatitis wurden bei mit NINLARO behandelten Patienten nicht häufig berichtet. Die Leberwerte sollten regelmäßig kontrolliert werden und bei Symptomen 3. und 4. Grades sollte eine Dosisanpassung erfolgen.
Schwangerschaft - NINLARO kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Zeugungsfähigen Männern und gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung und über weitere 90 Tage nach der letzten NINLARO-Gabe Verhütungsmethoden zu verwenden. Aufgrund der möglichen Gefahr für das Ungeborene sollten gebärfähige Frauen während der Behandlung mit NINLARO eine Schwangerschaft verhüten. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, sollen zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung einsetzen.
Stillzeit- Es ist nicht bekannt, ob NINLARO oder seine Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen, sollten mit NINLARO behandelte Patientinnen abstillen.
SPEZIELLE PATIENTENPOPULATIONEN
Eingeschränkte Leberfunktion: Die Anfangsdosis von NINLARO ist auf 3 mg bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) ist die Anfangsdosis von NINLARO auf 3 mg zu reduzieren. NINLARO ist nicht dialysierbar und kann daher unabhängig von der Dialysezeitplanung verabreicht werden.
WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN
Von der gleichzeitigen Anwendung von NINLARO und starken CYP3A-Induktoren ist abzusehen.
NEBENWIRKUNGEN
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 Prozent der mit dem NINLARO-Schema behandelten Patienten bzw. häufiger als mit dem Placebo-Schema auftraten, waren Durchfall (42 % vs. 36 %), Obstipation (34 % vs. 25 %), Thrombozytopenie (28 % vs. 14 %), periphere Neuropathie (28 % vs. 21 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %), periphere Ödeme (25 % vs. 18 %), Erbrechen (22 % vs. 11 %) und Rückenschmerzen (21 % vs. 16 %). Zu den schweren Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 Prozent der Patienten auftraten, gehörten Thrombozytopenie (2 %) und Durchfall (2 %). Für jede Nebenwirkung wurde eins oder mehrere der drei Arzneimittel bei ≤ 1 Prozent der Patienten mit NINLARO-Schema abgesetzt.
Die EU-Fachinformation finden Sie unter http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
Die US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
Die kanadische Produktmonographie finden Sie unter http://www.takedacanada.com/ninlaropm
Über die Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) ist ein weltweit tätiges forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das die Gesundheit sowie die Zukunft von Patienten verbessern möchte, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse zur Entwicklung lebensverändernder Medikamente einsetzt. Takeda konzentriert seine Forschungsbemühungen auf die Therapiebereiche Onkologie, Gastroenterologie und Zentralnervensystem sowie Impfstoffe. Takeda betreibt sowohl intern als auch mit Partnern Forschung und Entwicklung, um Innovationsführer zu bleiben. Innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie die Präsenz von Takeda in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.
Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com/newsroom/.
Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.
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