TECOS-Studie von MSD zur Herz-Kreislauf-Sicherheit von JANUVIA (Sitagliptin) erreichte primären Endpunkt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
(09.06.2015, Pharma-Zeitung.de) KENILWORTH, New Jersey - Copyright by Business Wire - MSD
Ergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht und auf der wissenschaftlichen Jahrestagung der American Diabetes Association vorgestellt
Behandlung mit Sitagliptin erhöhte nicht das Risiko für schwere unerwünschte Herz-Kreislauf-Ereignisse in dem primären zusammengesetzten Endpunkt oder für Krankhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo
MSD, in den USA und Kanada als Merck (NYSE:MRK) bekannt, meldete heute die primären Ergebnisse von TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), einer placebokontrollierten Studie zur Herz-Kreislauf-Sicherheit des DPP-4-Hemmers JANUVIA® (Sitagliptin) von MSD, gegeben als Zusatz zur gewohnten Behandlung bei über 14.000 Patienten. Die Studie erreichte ihren primären zusammengesetzten Herz-Kreislauf-Endpunkt der Nicht-Unterlegenheit (definiert als die Zeit bis zum ersten bestätigten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Tod in Zusammenhang mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris) im Vergleich zur gewohnten Behandlung ohne Sitagliptin. Insgesamt trat der primäre Endpunkt bei 11,4 Prozent (n=839) der mit Sitagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu 11,6 Prozent (n=851) der mit Placebo behandelten Patienten in der Intention-to-Treat (ITT)-Analyse (HR 0,98; 95 % CI [0,89-1,08]) und in 9,6 Prozent (n=695) der Patienten sowohl der Sitagliptin- als auch der Placebo-Gruppe in der Per-Protocol (PP)-Analyse ein (HR 0,98; 95% CI [0,88-1,09]; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Weiterhin fand sich kein Anstieg der Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz und die Gesamtmortalitätsrate war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Hierbei handelt es sich um zwei wichtige sekundäre Endpunkte. Die Ergebnisse wurden heute im Rahmen der 75. Scientific Sessions der American Diabetes Association vorgestellt und auch im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Über JANUVIA®
JANUVIA® ist ergänzend zu Diät und Bewegung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle indiziert, entweder als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht angezeigt ist, oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff-Präparat oder einem PPARγ-Agonisten, oder zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff plus Metformin oder einem PPARγ-Agonist plus Metformin, wenn das aktuelle Behandlungsregime mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senkt. JANUVIA ist ferner als Ergänzung einer Insulin-Therapie (mit oder ohne Metformin) angezeigt, wenn mit Diät und Bewegung plus Insulin in konstanter Dosierung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckers möglich ist.
Wichtige Sicherheitsinformationen über Sitagliptin
JANUVIA ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen einen der Bestandteile dieses Medikaments sind. JANUVIA sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
„Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes werden für die Blutzuckereinstellung Medikamente mit antihyperglykämischer Wirkung benötigt. Da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen aufweisen, ist es wichtig, die kardiovaskuläre Sicherheit dieser Medikamente genau zu kennen“, erläuterte der Co-Vorsitzender der Studie Rury Holman, Professor für Diabetologie und Director der Diabetes Trials Unit der University of Oxford. „Die Ergebnisse der TECOS-Studie haben gezeigt, dass Sitagliptin das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in einer heterogenen Gruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem Herz-Kreislauf-Risiko nicht erhöhte.”
Weitere Ergebnisse der TECOS-Studie zur Herz-Kreislauf-Sicherheit
Bei TECOS handelte es sich um eine ereignisgesteuerte („event-driven“) Studie zur Prüfung der Langzeit-Herz-Kreislauf-Sicherheit einer Erweiterung der gewohnten Behandlung um Sitagliptin im Vergleich zur gewohnten Behandlung ohne Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Dabei fand sich kein erhöhtes Risiko für den primären zusammengesetzten Herz-Kreislauf-Endpunkt. Außerdem erreichte Sitagliptin den sekundären zusammengesetzten Herz-Kreislauf-Endpunkt (definiert als die Zeit bis zum ersten bestätigten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Tod in Zusammenhang mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall). Es zeigte sich eine Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zur gewohnten Behandlung ohne Sitagliptin (HR 0,99; 95% CI [0,89-1,11]; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit).
Bei den zusätzlichen sekundären Endpunkten zur Beurteilung der Zeit bis zum Auftreten des ersten bestätigten Ereignisses wurde eine Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz bei 3,1 Prozent (n=228) der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 3,1 Prozent (n=229) der mit Placebo behandelte Patienten beobachtet (HR 1,00; 95 % CI [0,83-1,20]). Für beide Behandlungsgruppen fand sich eine ähnliche Gesamtmortalität; betroffen waren 7,5 Prozent (n=547) der Patienten in der Sitagliptin-Gruppe und 7,3 Prozent (n=537) der Patienten in der Placebogruppe (HR 1,01; 95 % CI [0,90-1,14]).
Eine akute Pankreatitis wurde nicht häufig beobachtet; sie trat bei 0,3 Prozent der Patienten in der Sitagliptin-Gruppe (n=23) und 0,2 Prozent der Patienten in der Placebogruppe (n=12) auf. Dieser Unterschied zwischen den Gruppen war nicht statistisch signifikant (p=0,065). Ebenso war Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht häufig; betroffen waren 0,1 Prozent der Patienten in der Sitagliptin-Gruppe (n=9) und 0,2 Prozent der Patienten in der Placebogruppe (n=14); der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht statistisch signifikant (p=0,322).
In weiteren sekundären Analysen der zusammengesetzten Größe Zeit bis zur ersten Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz oder zum Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung trat die erste bestätigte Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz oder der Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung bei 7,3 Prozent (n=538) in der Sitagliptin-Gruppe im Vergleich zu 7,2 Prozent (n=525) in der Placebogruppe auf (HR 1,02; 95% CI [0,90-1,15]). Der Anteil der Patienten mit Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung betrug 5,2 Prozent (n=380) in der Sitagliptin-Gruppe in Vergleich zu 5,0 Prozent (n=366) in der Placebo-Gruppe (HR 1,03; 95% CI [0,89-1,19]).
Der Anteil der Patienten mit nicht Herz-Kreislauf-bedingtem Tod betrug in beiden Behandlungsgruppen 2,3 Prozent. Tod durch Infektionskrankheit fand sich bei 0,6 Prozent der Patienten in der Sitagliptin-Gruppe und 0,7 Prozent in der Placebo-Gruppe. Im Rahmen der Studie wurde eine leichte Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), ein Maß für die Nierenfunktion, in beiden Behandlungsgruppen beobachtet: Im 48. Monat betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der eGFR -4,0 ± 18,4 ml/min/1,73m2 in der Sitagliptin-Gruppe im Vergleich zu -2.8 ± 18.3 ml/min/1,73m2 in der Placebo-Gruppe.
„Wir sind überzeugt, dass die Ergebnisse der TECOS-Studie wichtige klinische Informationen über das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Sitagliptin bereitstellen“, kommentierte Dr. Roger M. Perlmutter, President, Merck Research Laboratories. „Mit der TECOS-Studie zur Herz-Kreislauf-Sicherheit haben sich klinische Forscher an der University of Oxford, dem Duke Clinical Research Institute und bei MSD mit besten Kräften für die Patienten eingesetzt, die überall auf der Welt an Typ-2-Diabetes leiden.”
Um den möglichen Einfluss von Unterschieden hinsichtlich der Blutzuckereinstellung auf die Herz-Kreislauf-Ergebnisse so gering wie möglich zu halten, wurde in der Studie versucht, eine ähnliche Blutzuckereinstellung (glykämische Ausgeglichenheit ) in beiden Behandlungsgruppen zu erreichen. Im vierten Monat lag der mittlere HbA1c-Wert in der Sitagliptin-Gruppe 0,4 Prozent niedriger im Vergleich zu Placebo. Dieser Unterschied verringerte sich auf 0,1 Prozent in der Nachbeobachtungsphase. Hieraus ergab sich ein Gesamtunterschied von -0,29 Prozent zwischen den mit Sitagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten. Im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten erhielten weniger mit Sitagliptin behandelte Patienten zusätzliche Antidiabetika während der Dauer der Studie (1.591 vs. 2.046 Patienten; p<0,001). Auch war die Wahrscheinlichkeit der Einleitung einer Langzeit-Insulin-Therapie bei mit Sitagliptin behandelte Patienten geringer (542 vs. 744 Patienten; p<0,001).
Studiendesign und Methodik
Die TECOS-Studie wurde im Rahmen einer unabhängigen, universitären Forschungszusammenarbeit gemeinsam von der University of Oxford Diabetes Trials Unit (DTU) und dem Duke University Clinical Research Institute (DCRI) geleitet. MSD war der Sponsor der Studie. Insgesamt wurden 14.735 Patienten aus 38 Ländern zwischen Dezember 2008 und Juli 2012 randomisiert den Studiengruppen zugeteilt. Davon wurden 14.671 in die ITT-Analyse-Population aufgenommen, von denen 7.332 Sitagliptin und 7.339 Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie erhielten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug drei Jahre bei einer maximalen Follow-up-Dauer von 5,7 Jahren.
Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten Typ-2-Diabetes mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung unter Einbeziehung der Koronar-, Hirn- oder peripheren Arterien. Das Mindestalter der Patienten betrug 50 Jahre und die Ausgangs-HbA1c-Werte lagen zwischen 6,5 und 8,0 Prozent. Die Patienten wurden mit einer über mindestens drei Monate konstanten Dosierung einer der folgenden Therapien behandelt: Monotherapie oder duale Kombinationstherapie mit Metformin, Pioglitazon oder einem Sulfonylharnstoff-Präparat, oder Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit einer konstanten Dosierung von Metformin. Die Teilnehmer enthielten randomisiert entweder Sitagliptin 100 mg täglich (50 mg täglich, falls der Ausgangs-eGFR-Wert ≥30 und <50 ml/min/1,73m2 war) oder ein entsprechendes Placebo.
Zur Prüfung der primären Nicht-Unterlegenheits-Hypothese wurde bestimmt, ob die obere Grenze des 95-Prozent-Konfidenzintervalls für die Hazard-Ratio für das Risiko des primären zusammengesetzten Herz-Kreislauf-Endpunkts (Zeit bis zum ersten Ereignis) zwischen der Sitagliptin- und Placebogruppe in der PP-Population den Wert 1,3 nicht überschritt, wobei eine wichtige unterstützende Analyse in der ITT-Population erfolgte. Falls die Nicht-Unterlegenheit für den primären zusammengesetzten Herz-Kreislauf-Endpunkt erreicht wurde, musste eine Prüfung auf Überlegenheit in der ITT-Population erfolgen.
Wichtige besondere Sicherheitsinformationen über Sitagliptin (Fortsetzung)
Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die JANUVIA einnahmen, Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, darunter tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis. Da diese Fälle auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Größe gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit der Arzneimittelgabe generell nicht zuverlässig geschätzt werden. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sind. Nach Absetzen von JANUVIA wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten JANUVIA sowie andere potenziell eine Pankreatitis verursachende Arzneimittel abgesetzt werden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erforderlich macht, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen.
Bei Einnahme von JANUVIA in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder mit Insulin, Medikamente, die Hypoglykämie auslösen können, lag die Inzidenz von Sulfonylharnstoff- oder Insulin-induzierter Hypoglykämie über der von Placebo, wie bei anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen auch. Um das Risiko von Sulfonylharnstoff- oder Insulin-induzierter Hypoglykämie zu senken, kann eine niedrigere Dosis von Sulfonylharnstoff oder Insulin in Erwägung gezogen werden.
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter JANUVIA über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterscheinungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Da diese Fälle auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Größe gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit der Arzneimittelgabe generell nicht zuverlässig geschätzt werden. Das Auftreten dieser Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Behandlung mit JANUVIA, einigen Berichten zufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, setzen Sie JANUVIA ab und leiten Sie nach Ausschluss anderer möglicher Ursachen für das Ereignis eine alternative Diabetesbehandlung ein.
In klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit anderen Arzneimitteln waren die berichteten Nebenwirkungen unabhängig von einer Kausalitätsbeurteilung bei ≥5 % der Patienten und häufiger als bei Placebo oder dem aktiven Komparator Hypoglykämie, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und periphere Ödeme.
Weitere Angaben zu den Nebenwirkungen sind den Produktinformationen zu entnehmen.
In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von JANUVIA bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung bei schwerer Niereninsuffizienz notwendig sein.
Vor Beginn der Therapie lesen Sie bitte die vollständigen Verschreibungsinformationen.
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