US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) lässt neue Behandlungskombination aus Letairis® von Gilead mit Tadalafil bei pulmonal-arterieller Hypertonie (WHO-Gruppe 1) zu
(05.10.2015, Pharma-Zeitung.de) FOSTER CITY, Kalifornien (USA) - Copyright by Business Wire - Gilead Sciences, Inc.
-- Die Kombination aus Letairis und Tadalafil in der ersten Therapielinie verringerte das Risiko einer Krankheitsprogression um fast 50 Prozent im Vergleich zu jeder der Monotherapien in einer Studie mit 605 PAH-Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklasse II-III --
Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) gab heute bekannt, dass die amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) die Anwendung von Letairis® (Ambrisentan) in Kombination mit Tadalafil zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) (WHO-Gruppe 1) zugelassen hat, um die Risiken einer Krankheitsprogression und Krankenhausaufnahme wegen einer Verschlechterung der PAH zu verringern und die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern. Letairis ist ein Endothelin-Rezeptorantagonist, der erstmals 2007 in den USA als Monotherapie für PAH zugelassen wurde, um die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern und eine klinische Verschlechterung zu verzögern. Tadalafil ist ein PDE5-Inhibitor, der zunächst für PAH in den USA im Jahr 2009 zugelassen wurde, um die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern.
„Die Nachweise zur Stützung der Anwendung von Ambrisentan und Tadalafil bei PAH sind gut belegt, aber eine offene Frage ist, ob die Kombination dieser beiden Medikamente zu Beginn weiterhin das Fortschreiten dieser Krankheit bei Patienten langfristig verzögern kann, die eine PAH-Therapie neu beginnen“, sagte Dr. med. Ronald J. Oudiz, Professor für Medizin, David-Geffen-School of Medicine an der UCLA und Direktor, Liu-Center for Pulmonary Hypertension, Los Angeles Biomedical Research Institute am Harbor-UCLA Medical Center. „Auf der Grundlage der Daten zur Unterstützung der heutigen Zulassung wissen wir jetzt, dass bei Patienten, die zu Beginn Ambrisentan und Tadalafil erhalten, die Wahrscheinlichkeit einer Krankheitsprogression oder Hospitalisierung geringer ist, während sie eine stärkere Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit aufweisen, als Patienten, die nur eine der wirksamen Therapien erhalten. Als solche stellt diese Kombination eine neue Behandlungsstrategie für Patienten mit dieser stark behindernden und lebensbedrohenden Krankheit dar.“
Die neue Indikation wird durch Daten aus der Studie AMBITION unterstützt (einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit AMBrIsentan und Tadalafil bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (pulmonary arterial hypertensION). Bei der AMBITION-Studie wurden 605 Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklassen II oder III in einem Verhältnis von (2:1:1) für den Erhalt von einmal täglichem Letairis plus Tadalafil (n = 302) oder von Letairis (n = 152) beziehungsweise Tadalafil (n = 151) allein randomisiert. Die Behandlung begann mit Letairis 5 mg und Tadalafil 20 mg. Bei Verträglichkeit wurde Tadalafil nach vier Wochen auf 40 mg und Letairis nach acht Wochen auf 10 mg erhöht. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten von Tod, Krankenhausaufnahme wegen einer Verschlechterung der PAH, eine Verringerung vom Ausgangswert bei der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) von mehr als 15 Prozent in Kombination mit über 14 Tage anhaltenden Symptomen der WHO-Funktionsklassen III oder IV (kurzfristige klinische Verschlechterung) oder eine über 14 Tage anhaltende Verringerung der 6MWD in Kombination mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen III oder IV über 6 Monate (unzureichendes langfristiges klinisches Ansprechen).
In der Studie zeigte die Kombinationstherapie mit Letairis und Tadalafil Überlegenheit bei der Verringerung des Risikos des kombinierten primären Endpunktes um 49 Prozent beziehungsweise 45 Prozent im Vergleich zu einer Monotherapie mit Letairis (Hazard Ratio = 0,51; 95 Prozent KI: 0,35, 0,73; p = 0,0002) oder Tadalafil (Risikoverhältnis = 0,55; 95 Prozent KI: 0,37, 0,81; p=0,002). Insgesamt 20 Prozent der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, erlebten ein primäres Endpunktereignis im Vergleich zu 35 Prozent beziehungsweise 30 Prozent der Patienten, die Letairis oder Tadalafil erhielten.
Die Kombinationstherapie zeigte auch eine Verringerung des Risikos einer Krankenhausaufnahme wegen einer Verschlechterung der PAH von 67 Prozent beziehungsweise 56 Prozent im Vergleich zu Letairis (Risikoverhältnis = 0,33; 95 Prozent KI: 0,19, 0,55) oder Tadalafil (Risikoverhältnis = 0,44; 95 Prozent KI: 0,25, 0,79). Insgesamt 8 Prozent der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, erlebten eine Krankenhausaufnahme wegen einer Verschlechterung der PAH im Vergleich zu 22 Prozent beziehungsweise 15 Prozent bei Patienten, die Letairis oder Tadalafil erhielten.
Mit Letairis plus Tadalafil behandelte Patienten erlebten außerdem statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert der 6MWD gegenüber der individuellen Monotherapie (ein einziges Medikament), mit einer gemittelten Differenz von 24 beziehungsweise 20 Metern, mit Letairis (95 Prozent KI: 11, 37; p = 0,0004) oder Tadalafil (95 Prozent KI: 8,32; p = 0,0016) in Woche 24.
Wenn Letairis in Kombination mit Tadalafil angewendet wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 Prozent als mit beiden Monotherapien) periphere Ödeme (Kombination: 45 Prozent; Letairis: 38 Prozent; Tadalafil: 28 Prozent); Kopfschmerzen (Kombination: 41 Prozent; Letairis: 34 Prozent; Tadalafil: 35 Prozent), verstopfte Nase (Kombination: 19 Prozent; Letairis: 16 Prozent; Tadalafil: 11 Prozent), Husten (Kombination: 18 Prozent; Letairis: 13 Prozent; Tadalafil: 16 Prozent), Anämie (Kombination: 15 Prozent; Letairis: 7 Prozent; Tadalafil: 11 Prozent, Dyspepsie (Kombination: 11 Prozent; Letairis: 3 Prozent; Tadalafil: 12 Prozent) und Bronchitis (Kombination: 10 Prozent; Letairis: 4 Prozent; Tadalafil: 9 Prozent). Letairis wird mit einem BESONDEREN WARNHINWEIS versehen, und es gibt ein Risikomanagementstrategie-Programm (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) bezüglich des Risikos von embryonaler/fötaler Toxizität; siehe die untenstehenden wichtigen Sicherheitsinformationen zu Letairis in den USA.
Daten aus AMBITION wurden im The New England Journal of Medicine veröffentlicht, und Letairis plus Tadalafil war die einzige empfohlene Anfangskombinationstherapieoption für PAH in den 2015 Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC)/Europäischen Gesellschaft für Atemwegserkrankungen”, die im August 2015 im European Heart Journal veröffentlicht wurden.
AMBITION wurde von Gilead und GlaxoSmithKline (GSK) zusammen gesponsert. Außerdem stellte Eli Lilly and Company Gelder zur Verfügung und lieferte Tadalafil für die Studie. Gilead vermarktet Ambrisentan in den USA unter dem Markennamen Letairis, und GSK vermarktet Ambrisentan in Gebieten außerhalb der USA unter dem Markennamen Volibris®.
Über pulmonal arterielle Hypertonie (WHO-Gruppe 1)
PAH ist eine einschränkende Krankheit, bei der sich die Blutgefäße in den Lungen verengen, was zu hohem Pulmonalarteriendruck führt. Aufgrund dieses hohen Drucks wird es schwieriger für das Herz, Blut durch die Lungen zu pumpen, um genügend Sauerstoff zu transportieren. Patienten mit PAH leiden an Kurzatmigkeit, da das Herz sich bemüht, gegen diesen hohen Druck zu pumpen. Die Patienten sterben daher schließlich an Herzversagen. PAH kann ohne bekannte Ursache auftreten und kann außerdem sekundär zu Erkrankungen wie Kollagenose, angeborenen Herzfehlern, Leberzirrhose und HIV-Infektionen auftreten.
Über Letairis
Letairis ist für die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) (WHO-Gruppe 1) angezeigt, um die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern und eine klinische Verschlechterung zu verzögern; und in Kombination mit Tadalafil, um die Risiken einer Krankheitsprogression und Krankenhausaufnahme wegen der Verschlechterung der PAH zu verringern und die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern. Studien zur Bestimmung der Wirksamkeit umfassten überwiegend Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen II-III und Etiologien idiopathischer oder vererbbarer PAH (60 Prozent) oder PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (34 Prozent).
Wichtige Sicherheitsinformationen zu Letairis in den USA
BESONDERER WARNHINWEIS: EMRYONALE/FÖTALE TOXIZITÄT
- Letairis sollte nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, da der Fötus geschädigt werden könnte. Letairis verursacht sehr wahrscheinlich schwere Geburtsfehler, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird. Diese Wirkung konnte bei der Verabreichung an Tiere regelmäßig beobachtet werden.
- Vor dem Beginn einer Behandlung mit Letairis ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Patientinnen, die schwanger werden könnten, müssen während einer Behandlung mit Letairis sowie einen Monat danach angemessene Verhütungsmethoden anwenden. Führen Sie während einer Behandlung sowie einen Monat nach Behandlungsende monatliche Schwangerschaftstest durch.
- Aufgrund des Risikos von Geburtsfehlern durch embryonale/fötale Toxizität können Patientinnen Letairis nur über ein eingeschränktes Programm – das Letairis REMS Programm – erhalten.
Kontraindikationen (Gegenanzeigen)
- Schwangerschaft: Letairis kann den Fötus schädigen.
- Letairis ist bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) kontraindiziert. Dazu zählen IPF-Patienten mit pulmonaler Hypertonie (WHO-Gruppe 3).
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
- Embryonale/fötale Toxizität und Anforderungen des REMS-Programms von Letairis:
- Die verordnende Person muss für das Programm zertifiziert sein. Dafür sind eine Anmeldung und eine Schulung erforderlich.
- Patientinnen müssen sich – unabhängig von der Gebärfähigkeit – für das REMS-Programm von Letairis anmelden.
- Männliche Patienten werden nicht für das Programm angemeldet.
- Apotheken müssen im Rahmen des Programms zertifiziert sein. Sie dürfen es nur an Patientinnen abgeben, die Letairis offiziell erhalten dürfen.
Weitere Informationen finden Sie unter www.letairisrems.com oder telefonisch über 1-866-664-5327.
- Periphere Ödeme: Periphere Ödeme sind eine bekannte Klassenwirkung von Endothelin-Rezeptorantagonisten und auch eine klinische Folge von PAH und sich verschlechternder PAH. Weitere Beurteilung von Patienten, die eine klinisch signifikante Flüssigkeitsretention entwickeln, um die Ursache und die mögliche Notwendigkeit einer Ödembehandlung oder das Absetzen von Letairis zu bestimmen. In klinischen Studien traten periphere Ödeme häufiger mit Letairis als mit Placebo auf (die meisten Ödeme waren leicht bis mittelschwer) und waren mit Letairis plus Tadalafil häufiger als mit jeweils einem der beiden Medikamente allein. Auch gab es nach Postmarketing-Berichten einige Wochen nach dem Beginn der Einnahme von Letairis Fälle von Flüssigkeitsretention, bei denen ein Diuretikum, ein Fluidmanagement oder ein Klinikaufenthalt zur Dekompensierung von Herzversagen erforderlich waren.
- Lungenödem mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit (Pulmonary edema with pulmonary veno-occlusive disease, PVOD): Ziehen Sie eine PVOD bei Patienten in Betracht, die während des Behandlungsbeginns von Letairis ein akutes Lungenödem entwickeln und setzen Sie bei Bestätigung einer PVOD Letairis ab.
- Eine Verringerung der Spermienanzahl konnte bei Patienten beobachtet werden, die Endothelin-Rezeptorantagonisten einnahmen, sowie in tierexperimentellen Fertilitätssstudien mit Ambrisentan. Beraten Sie die Patienten zu potentiellen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
- Hämatologische Veränderungen: Messen Sie den Hämoglobinwert vor dem Behandlungsbeginn mit Letairis, nach einem Monat, sowie regelmäßig danach. Für Patienten mit klinisch signifikanter Anämie wird die Einleitung der Behandlung mit Letairis nicht empfohlen. Ziehen Sie ein Absetzen von Letairis in Betracht, wenn ein klinisch signifikanter Hämoglobinabfall auftritt und andere Ursachen ausgeschlossen wurden. Reduzierungen der Hämoglobinwerte und des Hämatokrits konnten in den ersten Wochen einer Behandlung mit Letairis beobachtet werden. Sie können während der Behandlung andauern. Es gab auch Postmarketing-Berichte über Fälle von Anämie, in denen eine Bluttransfusion erforderlich war.
Nebenwirkungen
- Die häufigsten Nebenwirkungen als Monotherapie im Vergleich zu Placebo waren periphere Ödeme (17 % vs. 11 %), verstopfte Nase (6 % vs. 2 %), Sinusitis (3 % vs. 0 %) und Flush (4 % vs. 1 %).
- Die häufigsten Nebenwirkungen in Kombination mit Tadalafil verglichen mit Letairis oder Tadalafil als Monotherapie waren periphere Ödeme (45 % vs. 38 % bzw. 28 %), Kopfschmerzen (41 % vs. 34 % bzw. 35 %), verstopfte Nase (19 % vs. 16 % bzw. 11 %), Husten (18 % vs. 13 % bzw. 16 %), Anämie (15 % vs. 7 % bzw. 11 %), Dyspepsie (11 % vs. 3 % bzw. 12 %) und Bronchitis (10 % vs. 4 % bzw. 9 %) .
Wechselwirkungen des Medikaments
- Cyclosporin erhöht die Ambrisentan-Exposition um das Zweifache; Letairis auf 5 mg einmal täglich begrenzen
Anwendung bei besonderen Patientengruppen
- Stillzeit: Entscheiden Sie sich für Letairis oder für das Stillen.
- Leberinsuffizienz: Letairis wird nicht für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz empfohlen. Untersuchen Sie die Ursache des Leberschadens bei Patienten vollständig, die eine Leberfunktionsstörung entwickeln; setzen Sie Letairis ab, wenn die Leber-Aminotransferasewerte > 5 Mal oberer Normwert betragen oder wenn die Erhöhung durch einen Bilirubinwert > 2 Mal oberer Normwert oder durch Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung begleitet ist, und andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Dosierung und Verabreichung
- Dosierung für Erwachsene: Beginnen Sie mit Letairis 5 mg einmal täglich mit oder ohne Tadalafil 20 mg einmal täglich. Ziehen Sie in vierwöchigen Abständen entweder eine Steigerung auf Letairis 10 mg oder Tadalafil 40 mg in Betracht. Die Tabletten nicht öffnen, zerbrechen oder kauen.
- Schwangerschaftstest: Beginnen Sie die Behandlung mit Letairis bei Frauen im gebärfähigen Alter nur nach einem negativen Schwangerschaftstest. Führen Sie im Lauf der Behandlung monatliche Schwangerschaftstests durch.
Über Gilead Sciences
Gilead Sciences ist ein Biopharmaunternehmen, das innovative Arzneimittel für medizinische Bereiche erforscht, entwickelt und vermarktet, in denen ungedeckter Bedarf besteht. Das Unternehmen hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Versorgung lebensbedrohlich erkrankter Patienten weltweit zu verbessern. Gilead ist in über 30 Ländern weltweit tätig und hat seinen Hauptsitz in Foster City im US-Bundesstaat Kalifornien.
Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren unterliegen, darunter dem Risiko, dass Ärzte die Vorteile einer Kombinationstherapie mit Letairis und Tadalafil nicht erkennen und daher zögern könnten, das Produkt zu verschreiben. Diese Risiken, Unsicherheiten und sonstigen Faktoren könnten dazu führen, dass tatsächliche Ergebnisse wesentlich von den im Rahmen der zukunftsgerichteten Aussagen in Aussicht gestellten Resultaten abweichen. Die Leser werden darauf hingewiesen, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Einzelheiten zu diesen und weiteren Risiken sind im Quartalsbericht von Gilead auf Formblatt 10-Q für das am 30. Juni 2015 zu Ende gegangene Quartal enthalten, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht worden ist. Alle zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf Informationen, die Gilead gegenwärtig vorliegen, und das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung zur Aktualisierung solcher zukunftsgerichteter Aussagen.
Die vollständigen Verschreibungsinformationen zu Letairis für die USA, einschließlich des BESONDEREN WARNHINWEISES, finden Sie unter www.gilead.com.
Letairis und Volibris sind eingetragene Marken von Gilead Sciences, Inc. oder seinen verbundenen Unternehmen.
Weitere Informationen zu Gilead Sciences erhalten Sie auf der Website des Unternehmens unter www.gilead.com, folgen Sie Gilead auf Twitter (@GileadSciences), oder wenden Sie sich an die Gilead-Abteilung für öffentliche Angelegenheiten (Public Affairs) unter 1-800-GILEAD-5 oder 1-650-574-3000.
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