Verbessertes Überleben bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Hypophosphatasie (HPP) nach bis zu fünf Jahren Therapie mit dem Prüfpräparat Asfotase Alfa

(15.09.2014, Pharma-Zeitung.de) CHESHIRE, Connecticut - Copyright by Business Wire - Alexion Pharmaceuticals, Inc.

In einer neuen Analyse , die auf der ASBMR-Tagung vorgestellt wurde, fand sich für Patienten mit HPP und hohem Sterberisiko unter Behandlung mit Asfotase Alfa in zwei Phase-2-Studien ein Gesamtüberleben von 89% gegenüber 27% bei unbehandelten vergleichbaren historischen Kontrollpatienten —

— Patienten mit Asfotase Alfa-Behandlung zeigte außerdem ein signifikant verbessertes Überleben ohne Beatmungsgerät gegenüber historischen Kontrollpatienten —

— Verbesserungen der körperlichen Funktion wurden bei neuen Ergebnissen aus den Asfotase Alfa- Säuglings- und –Jugendlichen-Phase-2-Verlängerungsstudien beobachtet, die ebenfalls auf der ASBMR-Tagung vorgestellt wurden —

Alexion Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:ALXN) gab heute bekannt, dass neue Ergebnisse einer integrierte Analyse von Überlebensdaten vorgestellt wurden, die aus zwei offenen Phase-2-Studien zu Asfotase Alfa bei pädiatrischen Patienten (Alter ≤5 Jahre bei Studienaufnahme) mit Hypophosphatasie (HPP) stammten. Dabei erfolgte ein Vergleich mit Daten einer retrospektiven Spontanverlaufsstudie mit unbehandelten historische Kontrollpatienten, die hinsichtlich Alter und Schweregrad der Erkrankung vergleichbar waren. Die Auswertung zeigte eine signifikante Verbesserung des Überlebens bei Patienten mit HPP und hohem Sterberisiko, die bis zu fünf Jahre lang mit Asfotase Alfa behandelt wurden (89 % vs. 27 %, p<0,0001), im Vergleich zu unbehandelten historischen Kontrollpatienten.1 Diese brandaktuellen Ergebnisse wurden heute auf der 2014-Jahrestagung der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) in Houston vorgestellt, auf der die Untersucher auch neue Ergebnisse der laufenden offen Verlängerungsphasen von zwei klinischen Studien der Phase 2 präsentierten, in denen anhaltende Verbesserungen der körperlichen Funktion und Abnahme der Beeinträchtigungen und Schmerzen bei pädiatrischen Patienten unter der Behandlung mit Asfotase Alfa über einen Zeitraum von bis zu drei Jahren beobachtet wurden.2,3

HPP ist eine erbliche, chronisch-progressive, extrem seltene Stoffwechselerkrankung, die zur Schädigung von mehreren lebenswichtigen Organen, Zerstörung und Deformierung von Knochen und vorzeitigem Tod führen kann.4-8 Asfotase Alfa ist ein Enzymersatzpräparat im Prüfstadium zur Behandlung von HPP.

„Pädiatrische Patienten mit schwerer HPP haben ein hohes Sterberisiko und gravierende Probleme mit Atemfunktion, Wachstum, Entwicklung und körperlicher Funktion“, so Martin Mackay, Ph.D., Executive Vice President und Global Head of Research and Development bei Alexion. „Das Überleben von Säuglingen und Kindern mit stark ausgeprägter HPP besserte sich signifikant unter der Therapie mit Asfotase Alfa im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe mit unbehandelten Patienten. Dieses Ergebnis ist für alle HPP-Patienten von großer Bedeutung, denn für sie gibt es bislang keine zugelassenen Behandlungsoptionen.”

Überlebensergebnisse aus Studien zu Asfotase Alfa bei stark betroffenen pädiatrischen Patienten im Vergleich mit historischen Kontrollen (Abstract 1097)

In einer Vortragsveranstaltung berichteten Wissenschaftler heute über signifikante Verbesserungen des Überlebens bei pädiatrischen Patienten (Alter ≤5 Jahre bei Studienaufnahme) unter Behandlung mit Asfotase Alfa.1 Im fünfjährigen Auswertungszeitraum überlebten 89 % (33/37) der mit Asfotase Alfa behandelten Patienten im Vergleich zu 27 % (13/48) der unbehandelten historischen Kontrollpatienten. Das Überleben ohne invasives Beatmungsgerät zeigte sich bei den behandelten Patienten ebenfalls signifikant verbessert (p<0,0001); 83 % (21/25) der behandelten Patienten kamen ohne invasive Beatmung aus und überlebten im Vergleich zu 25 % (12/48) bei den historischen Kontrollpatienten.

Diese Ergebnisse beruhten auf einer integrierten Analyse von Überlebensdaten aus zwei laufenden, multizentrischen, offenen Phase-2-Studien an Patienten mit HPP, die mit Asfotase Alfa behandelt wurden, im Vergleich zu Daten einer retrospektiven Studie zum Spontanverlauf bei unbehandelten historischen Kontrollpatienten, die hinsichtlich Alter und Schweregrad der Erkrankung vergleichbar waren. Die Ergebnisse der retrospektiven Spontanverlaufsstudie wurden bereits im Mai 2014 auf der Tagung der Pediatric Academic Societies (PAS) berichtet.9 Die Patienten der Studien zu Asfotase Alfa waren bei Studienaufnahme nicht älter als fünf Jahre und die Diagnose HPP war vor dem sechsten Lebensmonat gestellt worden. In die Auswertung der Überlebensdaten wurden Patienten einbezogen, die mindestens eins der folgenden Symptome einer schweren HPP aufwiesen: rachitische Brust, Atemnot in der Vorgeschichte oder Krampfanfälle mit Ansprechen auf Vitamin B6. Die mediane Behandlungsdauer betrug zwei Jahre, wobei einige Patienten über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren behandelt wurden.

Weiterhin berichteten die Untersucher die folgenden Ergebnisse:

  • Von den Patienten mit rachitischer Brust bei Studienaufnahme überlebten 90% (27/30) der behandelten Patienten im Vergleich zu 33% (13/40) der historischen Kontrollpatienten
  • Von den Patienten mit respiratorischen Insuffizienz bei Studienaufnahme überlebten 89 % (24/27) der behandelten Patienten im Vergleich zu 18 % (7/40) der historischen Kontrollpatienten
  • Von den Patienten mit Krampfanfällen, die auf Vitamin B6 ansprachen, überlebten 85 % (11/13) der behandelten Patienten im Vergleich zu 0 % (0/10) der historischen Kontrollpatienten

„In dieser Auswertung erfolgte erstmals ein Vergleich des Überlebens bei stark betroffenen pädiatrischen HPP-Patienten. Wir beobachteten eine signifikante Verbesserung sowohl hinsichtlich des Gesamtüberlebens als auch des Überlebens ohne Beatmungsgerät bei den mit Asfotase Alfa behandelten Patienten im Vergleich zu historischen Kontrollpatienten“, so Michael P. Whyte, M.D., Medical-Scientific Director des Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research am Shriners Hospitals for Children in St. Louis. „Das verbesserte Überleben der behandelten Patienten ist wahrscheinlich auf eine bessere Mineralisierung des Brustkorbs zurückzuführen, die sich positiv auf die Atemfunktion auswirkte. Auch hat uns gefreut zu berichten, dass die Mehrheit der behandelten Patienten mit Krampfanfällen, mit Ansprechen auf Vitamin B6 überlebten, während in der Vergangenheit solche Krampfanfälle immer eine tödliche Komplikation darstellten.”

Asfotase Alfa bei Säuglingen und jungen Kindern mit lebensbedrohlicher HPP: neue Verlängerungsstudienergebnisse (Abstract FR0435)

In einem am 12. September vorgetragenen Poster berichteten Dr. Whyte und Kollegen, dass stark betroffene Säuglinge und kleine Kinder mit HPP (Alter ≤3 Jahre bei Studienaufnahme, N=11), die bis zu drei Jahre lang mit Asfotase Alfa behandelt wurden, anhaltende Verbesserungen hinsichtlich des Wachstums und der körperlichen Funktion zeigten.2 Die Ergebnisse entstammten der Verlängerungsphase einer multinationalen, offenen Phase-2-Studie zur Behandlung mit Asfotase Alfa bei stark betroffenen Säuglingen mit HPP. Ergebnisse dieser Studie waren zuvor von Untersuchern auf der PAS-Tagung im Mai 2014 vorgestellt worden. Die Patienten (N=11) zeigten frühe (3 Monate, p=0,03) und anhaltende (3 Jahre, p=0,008) Knochenheilung, die mithilfe der RGI-C-Skala (Radiographic Global Impression of Change) und der Rachitis-Schweregrads-Skala (RSS) bestimmt wurde. Während bei 10 Patienten bei oder unmittelbar nach Studienaufnahme eine Atmungsunterstützung erforderlich war, brauchte nur ein Patient bei der letzten Kontrolluntersuchung immer noch weitere respiratorische Unterstützung (ergänzende Sauerstoffgabe) . Die Untersucher berichteten über eine Drei-Jahres-Überlebensrate von etwa 90 %.10

Nachfolgend einige der neuen, auf der ASBMR-Tagung vorgestellten Ergebnisse:

  • Bei mit Asfotase Alfa behandelten Patienten wurden Wachstumsverbesserungen (Messung mittels Größe-/Längen-Z-Score) beobachtet. Der mediane Größe-/Längen- Z-Score betrug -3,7 bei Studienbeginn im Sinne einer deutlichen Wachstumsverzögerung im Vergleich zu gleichaltrigen Kindern. Im Verlauf der Behandlung nahm die mediane Veränderung des Z-Scores gegenüber dem Wert bei Studienaufnahme beständig von -0,3 nach drei Monaten bis auf +2,3 nach drei Jahre zu.
  • Bei den mit Asfotase Alfa behandelten Patienten wurde ein Verbesserung der funktionellen Entwicklung (Messung mittels Bailey’s Scales of Infant and Toddler Development 3. Auflage (BSID-3) beobachtet. Alle auswertbaren Patienten (N=9) zeigten Anstiege der altersentsprechenden Scores im Sinne des Erwerbs von neuen grob- und feinmotorischen sowie kognitiven Fähigkeiten unter der Behandlung.

„Wir freuen uns sehr, dass wir über einen Zeitraum von drei Jahren anhaltende Verbesserungen im Wachstum und den funktionellen Fähigkeiten der Säuglinge und jungen Kinder mit lebensbedrohlicher Hypophosphatasie dokumentieren konnten, die zuvor schnell und deutlich auf die Behandlung mit Asfotase Alfa angesprochen hatten“, so Dr. Whyte.

Asfotase Alfa wurde in der Verlängerungsstudie gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fieber (7/10), gering- bis mittelgradige Reaktionen an der Einstichstelle (6/10) und Infektion der oberen Atemwege (6/10). Es wurde drei schwere Nebenwirkungen berichtet, die möglicherweise mit der Behandlung in Beziehungen standen: Kraniosynostose, Schalleitungsschwerhörigkeit und leichte chronische Hepatitis. Die Kraniosynostose und Schallleitungsschwerhörigkeit traten bei demselben Patienten auf und wurden zuvor bereits in Zusammenhang mit HPP beschrieben. Über Hepatitis wurde bei einem Patienten mit Asthmamedikation berichtet, die abgesetzt wurde. Bei der letzten Kontrolle lagen die Leberwerte im Normbereich. Bei vier Patienten wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen, ohne dass diese einen offenkundigen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit der Behandlung hatten.

Asfotase Alfa bei Jugendlichen mit HPP: neue Verlängerungsstudienergebnisse (Abstract 1081)

In einem Plenumsvortrag berichtete Katherine L. Madson, MD, PhD, vom Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research am Shriners Hospitals for Children in St. Louis heute, dass Kinder mit HPP (N=13) unter der Behandlung mit Asfotase Alfa bedeutsames Wachstum, schnelle Verbesserungen der körperlichen Funktion und eine Abnahme von Beeinträchtigungen und Schmerzen zeigten, die über einen Zeitraum von drei Jahren erhalten blieben.3 Die Ergebnisse entstammten der Verlängerungsphase eine multinationalen, offenen Phase-2-Studie zur Behandlung mit Asfotase Alfa bei HPP-Patienten im Alter von 5-12 Jahren bei Studienaufnahme. Verbesserungen der Knochenheilung (Messung mittels RGI-C-Skala) und bei zwei Größen der körperlichen Funktion — 6-Minuten-Gehstrecke sowie Stärke und Agilität, gemessen mittels des Gesamt-Scores des Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, zweite Auflage (BOT-2) — zeigten sich bei Studienergebnissen, die zuvor auf der diesjährigen PAS-Tagung vorgestellt wurden.11

Neue, auf der ASBMR-Tagung vorgestellte Ergebnisse zeigten:

  • bei mit Asfotase Alfa behandelten Patienten ein signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der Beeinträchtigung, gemessen mittels Child Health Assessment Questionnaire (CHAQ), von einem Median von 1 bei Studienaufnahme auf 0,25 nach sechs Monaten und 0 nach 24 Monaten und bei der letzten Kontrolle (p≤0,007).
  • Es fand sich eine signifikante Schmerzreduktion bei behandelten Patienten, gemessen mittels des Pediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI), von einem medianen Aufnahme-Score von 78 auf einen medianen Score von 100 bei der letzten Kontrolle (p=0,0389). Der PODCI ist eine Wohlbefinden-/Schmerz-Rating-Skala, bei der 100 dem bestmöglichen Ergebnis bzw. optimalen Gesundheitszustand entsprechen.
  • Bei den behandelten Patienten wurden Verbesserungen der Stärke und Agilität beobachte, gemessen als Pendellauf, Ein-Bein-Hüpf-Test und Stand-Weitsprung, drei Bestandteile des BOT-2. Die mediane Zeit für den 50-Fuss-Pendellauf verbesserte sich von 22 Sekunden bei Studienaufnahme auf 9 Sekunden bei der letzten Kontrolle (p<0,0001). Die mediane Zahl der innerhalb von 15 Sekunden auf der Stelle ausgeführten Hüpfer auf einem Bein verbesserte sich von 0 bei Studienaufnahme auf 21 Hüpfer bei der letzten Kontrolle (p=0,0001). Die mediane Entfernung, die beim Weitsprung aus dem Stand erreicht wurde, verbesserte sich von 11 Zoll bei Studienaufnahme auf 46 Zoll nach 36 Monaten (p<0,0001).
  • Bei behandelten Patienten wurden Wachstumsverbesserungen, gemessen mittels Größen-Z-Score, von einem Median von -1,26 bei Studienaufnahme auf einen Median von -0,72 bei der letzten Kontrolle (p=0,0027) beobachtet.

„Bei den auf der ASBMR-Tagung vorgestellten Studienergebnissen zeigte sich eine schnelle und anhaltende Heilung der Knochen, gesteigerte körperliche Funktion, eine geringere Beeinträchtigung, Schmerzreduktion und Wachstumsverbesserungen bei Kindern mit HPP, die über einen Zeitraum von drei Jahren mit Asfotase Alfa behandelt wurden“, so Dr. Madson. „Diese neuen Daten zur körperlichen Funktion, zu denen auch Verbesserungen der Fähigkeit zu Laufen, Springen und Hüpfen gehören, zeigen die vermehrte Stärke und Agilität dieser Kinder, bei den zuvor beträchtliche Probleme im Bereich des Skelettsystem und der Muskulatur bestanden.”

Asfotase Alfa wurde in der Studie gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gering- und mittelgradige Reaktionen an der Einstichstelle. Es traten während der dreijährigen Behandlung im Rahmen dieser Studie keine Todesfälle, schweren Nebenwirkungen oder Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen auf. Bei zwölf Patienten wurde Anti-Asfotase-Antikörper nachgewiesen. Von diesen wiesen zwei neutralisierende Antikörper ohne offenkundigen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit der Behandlung auf.

Über Hypophosphatasie (HPP)

HPP ist eine erbliche, chronisch-progressive, extrem seltene Stoffwechselerkrankung, die durch defekte Knochenmineralisierung gekennzeichnet ist, welche zur Zerstörung und Deformierung von Knochen, zu erheblicher Muskelschwäche, Krampfanfällen, respiratorischer Insuffizienz und vorzeitigem Tod führen kann.4-8

HPP wird durch Mutationen des Gens verursacht, das ein als TNSALP (Gewebe-unspezifische alkalische Phosphatase) bezeichnetes Enzym codiert.4,5 Der erblich bedingte Mangel bei HPP kann Menschen aller Altersstufen betreffen.4 HPP wird nach dem Alter des Patienten beim Einsetzen der Krankheitssymptome klassifiziert. Man spricht von HPP im Kindesalter, wenn sich die ersten Symptome vor dem 18. Lebensjahr manifestieren.

In jedem Lebensalter kann HPP verheerende Folgen für die Patienten haben.4 Pädiatrische Patienten mit HPP haben eine hohe Mortalitätsrate – eine Spontanverlaufsstudie berichtet von eine Mortalität von 73 % mit 5 Jahren.7 Als Hauptursache der Mortalität findet sich bei diesen Patienten eine respiratorische Insuffizienz.1,4,8 Bei den Patienten, die das Jugendlichen- und Erwachsenenalter erreichen, gehören zu den klinische Langzeitfolgen rezidivierende und nicht-heilende Knochenbrüche, stark beeinträchtigende Schwäche, schwere Schmerzen und die Notwendigkeit, Mobilitäts- bzw. Gehhilfen wie Rollstühle, Rollatoren und Gehstöcke zu verwenden.4,7

Über Asfotase Alfa

Asfotase Alfa ist ein höchst innovatives, gezielt wirkendes Enzymersatzpräparat im Prüfstadium, der erste Vertreter einer neuen Klasse von Arzneimitteln. Es soll die der HPP zugrunde liegende Ursache angehen, indem der genetisch defekte Stoffwechselprozess normalisiert wird. Auf diese Weise sollen die schweren und potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen eines lebenslang fehlregulierten Mineralstoffwechsels verhindert oder behoben werden.

Im Jahr 2013 räumte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA Asfotase Alfa den Status einer „Breakthrough Therapy“ (bahnbrechenden Therapie) ein. Gemäß den Bestimmungen der FDA soll der Breakthrough-Therapy-Status die Entwicklung eines Arzneimittels beschleunigen, das der Behandlung einer schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankung dient, wobei erste klinische Nachweise darauf schließen lassen, dass das Arzneimittel hinsichtlich eines oder mehrerer klinisch signifikanter Endpunkte eine erhebliche Verbesserung gegenüber bestehenden Therapien darstellt.

Im April 2014 leitete Alexion die schrittweise Einreichung eines Zulassungsantrags für Biologika (Biologics License Application, BLA) für Asfotase Alfa zur Behandlung von Patienten mit HPP bei der FDA ein. Im Juli 2014 wurde der MAA-Zulassungsantrag (Marketing Authorization Application) für Asfotase Alfa angenommen und mit dem Status eines beschleunigten Prüfverfahrens durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bedacht.

Über Alexion

Alexion ist ein Biopharmaunternehmen, das lebensverändernde Arzneimitteltherapien für Patienten mit schweren und seltenen Krankheiten erforscht, entwickelt und vermarktet. Alexion ist der weltweite Marktführer auf dem Gebiet der Komplementinhibition. Das Unternehmen hat Soliris® (Eculizumab) entwickelt und vermarktet das Arzneimittel als eine Behandlungsoption für Patienten mit PNH und aHUS, zwei schwächenden, extrem seltenen und lebensbedrohlichen Krankheiten, die durch eine chronische unkontrollierte Komplementaktivierung hervorgerufen werden. Soliris ist derzeit in nahezu 50 Ländern zur Behandlung von PNH und in nahezu 40 Ländern zur Behandlung von aHUS zugelassen. Alexion prüft zusätzliche mögliche Indikationen für Soliris bei anderen schweren und extrem seltenen Krankheiten außer PNH und aHUS und erforscht weitere innovative biotechnologische Wirkstoffkandidaten in Verbindung mit verschiedenen Therapiegebieten, darunter Asfotase Alfa. Diese Pressemitteilung und weitere Informationen über Alexion finden Sie unter:www.alexionpharma.com.

[ALXN-G]

„Safe Harbor“-Hinweis:

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, einschließlich Aussagen in Bezug auf den möglichen medizinischen Nutzen von Asfotase Alfa bei Hypophosphatasie (HPP). Zukunftsbezogene Aussagen unterliegen Faktoren, aufgrund derer die Ergebnisse und Pläne von Alexion von den Erwartungen abweichen können. Zu solchen Faktoren gehören beispielsweise Entscheidungen der Aufsichtsbehörden über die Marktzulassung oder bedeutende Einschränkungen der Vermarktung von Asfotase Alfa für HPP, Verzögerungen beim Aufbau angemessener Herstellungskapazitäten und einer kommerziellen Infrastruktur für Asfotase Alfa bei HPP, die Möglichkeit, dass die Ergebnisse klinischer Studien die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse von Asfotase Alfa in größeren oder anderen Patientenpopulationen nicht zutreffend voraussagen, das Risiko, dass Drittzahler (einschließlich staatlicher Stellen) die Kosten der Anwendung von Asfotase Alfa (nach der Zulassung) nicht in akzeptabler Höhe oder überhaupt übernehmen, das Risiko, dass sich die Schätzwerte bezüglich der Anzahl von Patienten für Asfotase Alfa und Beobachtungen zum Verlauf bei Patienten in Verbindung mit Asfotase Alfa als nicht zutreffend erweisen, sowie verschiedene andere Risiken, die von Zeit zu Zeit in den Mitteilungen von Alexion an die US-Börsenaufsicht SEC ausgeführt werden. Diese Risiken schließen unter anderen insbesondere die Risiken ein, die im Quartalsbericht von Alexion auf Formblatt 10-Q für den am 30. Juni 2014 beendeten Berichtszeitraum erörtert werden. Alexion beabsichtigt nicht, derartige zukunftsbezogene Aussagen zu aktualisieren, um nach dem heutigen Datum eintretenden Ereignissen oder Umständen Rechnung zu tragen, soweit es nicht gesetzlich dazu verpflichtet ist.

Quellenangaben

1. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Hofmann C, et al. Improved survival with asfotase alfa treatment in pediatric patients with hypophosphatasia at high risk of death. Posterpräsentation auf der Jahrestagung der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014, Houston, 14. September 2014. Abstract 1097.

2. Whyte MP, Simmons JH, Lutz RE. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia: The 3-year experience with asfotase alfa. Posterpräsentation auf der Jahrestagung der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014, Houston, 12. September 2014. Abstract FR0435.

3. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Whyte MP. Asfotase alfa: Sustained improvements in hypophosphatasia-related rickets, physical function, and pain during 3 years of treatment for severely affected children. Posterpräsentation auf der Jahrestagung der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014, Houston, 14. September 2014. Abstract 1081.

4. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(suppl 2):380-388.

5. Whyte MP. Hypophosphatasia: nature’s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1573-1598.

6. Whyte MP, Greenberg CR, Salman N, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012;366(10):904-913.

7. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990; 65(1):130-131.

8. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007; 40(6):1655-1661.

9. Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Posterpräsentation auf der gemeinsamen Tagung der Pediatric Academic Societies und Asian Society for Pediatric Research 2014, Vancouver, B.C., Kanada, 5. Mai 2014. Abstract 752416.

10. Whyte MP, Simmons JH, Bishop N, et al. Asfotase alfa: sustained efficacy and tolerability in infants and young children with life-threatening hypophosphatasia. Posterpräsentation auf der gemeinsamen Tagung der Pediatric Academic Societies und Asian Society for Pediatric Research 2014, Vancouver, B.C., Kanada, 4. Mai 2014.

11. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Whyte MP, Melian A, Moseley S, Odrljin T. Asfotase alfa: long-term safety and efficacy in children with hypophosphatasia. Posterpräsentation auf der gemeinsamen Tagung der Pediatric Academic Societies und Asian Society for Pediatric Research 2014, Vancouver, B.C., Kanada, 4. Mai 2014. Abstract 752577.

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