Veröffentlichung der Analyse-Ergebnisse aus der Studie MCL-002 (SPRINT) zu Revlimid® im Rahmen der Jahresversammlung des EHA
(15.06.2015, Pharma-Zeitung.de) BOUDRY, Schweiz - Copyright by Business Wire - Celgene Corporation
Celgene International Sàrl, ein hundertprozentiges Tochterunternehmen der Celgene Corporation (NASDAQ:CELG), meldete heute die Veröffentlichung zweier Analysen von MCL-002 (SPRINT), einer multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-II-Studie, die Revlimid® (Lenalidomid) mit einer Behandlung nach Wahl des Prüfers (IC, Investigator's Choice) bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MZL) vergleichen, im Rahmen der Jahresversammlung des Europäischen Hämatologenverbands (EHA).
Im Verlauf der Studie wurden 254 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Gaben von REVLIMID (n=170) oder ein einziges Agens wie Cytarabin, Rituximab, Gemcitabin, Fludarabin oder Chlorambucil (n=84) zu erhalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben, definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod des Patienten aufgrund einer beliebigen Ursache. Die sekundären Endpunkte, darunter auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL), wurden im Rahmen einer explorativen Untersuchung analysiert.
Der primäre Endpunkt, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), wurde von Lenalidomid im Vergleich mit IC-Behandlungen (8,7 vs 5,2 Monate; HR=0,61; p=0,004) signifikant verbessert. Hierbei wurde eine präspezifizierte explorative Analyse durchgeführt und das progressionsfreie Überleben in Untergruppen auf der Grundlage früherer Therapien untersucht. Die Ergebnisse der selektierten IC-Behandlungen im Rahmen der Studie zeigten, dass REVLIMID zu einer Reduzierung des Risikos des Fortschreitens der Erkrankung oder Sterberisikos im Vergleich mit jeder IC-Behandlung beiträgt. Bei einem Vergleich mit Lenalidomid und unter Berücksichtigung der geringen Patientenanzahl der IC-Gruppen lag die Risikoreduzierung bezogen auf das PFS bei 22 Prozent gegenüber Rituximab (n=27), 56 Prozent gegenüber Gemcitabin (n=20), 42 Prozent gegenüber Fludarabin (n=18), 43 Prozent gegenüber Chlorambucil (n=11) und 8 Prozent gegenüber Cytarabin (n=8).
Eine explorative Untergruppenanalyse des progressionsfreien Überlebens auf der Grundlage früherer Behandlungsgruppen zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei einigen Untergruppen bei Gaben von REVLIMID im Vergleich zu IC-Behandlungen, darunter Patienten mit einer Zeitspanne von weniger als 3 Jahren nach ihrer MZL-Diagnose, mindestens 2 früheren systemischen Therapien oder Rückfällen, mit einem Abstand von mindestens 6 Monaten zur letzten Therapie, mit einem Abstand von mindestens 230 Tagen zur letzten Gabe von Rituximab, mit früherer refraktärer Erkrankung, ohne frühere Stammzelltransplantation/Hochdosistherapie und früheren Rituximab-Gaben.
Die Behandlungsgruppe zeigte die Hauptwirkung im Hinblick auf eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Rahmen einer univariaten Cox-Regressionsanalyse (HR=0,619; p=0,004) und eine gute Signifikanz bei einer multivariaten Analyse (HR=0,384; p=<0,001). Andere Faktoren in Zusammenhang mit einem signifikant verbesserten progressionsfreien Überleben im Rahmen sowohl univariater als auch multivariater Analysen waren weniger als 3 frühere systemische Anti-Lymphom-Therapien und ein zeitlicher Abstand von mindestens 230 Tagen zur letzten Gabe von Rituximab.
Darüber hinaus wurde ein geplanter zweiter Studienendpunkt vorgestellt. Die Lebensqualität (QoL) wurde durch EORTC QLQ-C30-Messungen zu Beginn der Studie, nach 2, 4, 6 und 8 Zyklen und Messungen zum Zeitpunkt des Abbruchs der Behandlung quantifiziert. EORTC QLQ-C30 umfasst fünf funktionelle Domänen, neun Symptomskalen und eine Skalierung des allgemeinen Gesundheitszustands/QoL.
Die QoL-Datenkomplettierung verringerte sich im Verlauf der Studie von 93 Prozent zu Beginn der Untersuchung auf 51 Prozent zum Zeitpunkt des Abbruchs der Behandlung und bei den IC-Patienten wurden höhere Noncompliance-Quoten festgestellt. Die QoL wurde aufrechterhalten (keine Verschlechterung um mehr als 10 Punkte) bei Gaben von REVLIMID seit Beginn der Studie bis zum letzten Behandlungszyklus für evaluierte primäre und sekundäre QoL-Domänen. Mit REVLIMID behandelte Patienten zeigten bei allen Domänen-/Skalen-Auswertungen und Nachuntersuchungen ähnliche QoL-Daten im Vergleich zu IC-Behandlungen mit einem einzigen Agens.
Bei den mit REVLIMID behandelten Patienten wurde für die Mehrzahl der funktionellen und Symptom-Domänen/-Skalen und im Rahmen einer oder mehrerer Nachuntersuchungen eine Tendenz zu höheren Raten klinisch signifikanter Verbesserungen der QoL-Daten festgestellt. Zwischen den beiden Armen mit dem primären Endpunkt des allgemeinen Gesundheitszustands wurde kein signifikanter Unterschied bei der QoL beobachtet. Statistisch signifikante QoL-Unterschiede (mindestens 10 %) beim Vergleich der REVLIMID- und IC-Behandlungsarme wurden bei Körperfunktionen (24 % vs. 8 %; p=0,0025) und Schmerzen (29 % vs. 18 %; p=0,0471) beobachtet.
Über REVLIMID®
In den USA ist REVLIMID in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen. In fast 70 Ländern, darunter in Europa, Nord- und Südamerika, im Nahen Osten und in Asien, ist REVLIMID zudem in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die sich bereits mindestens einer Therapie unterzogen haben. In Australien und Neuseeland ist REVLIMID in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten zugelassen, bei denen die Erkrankung nach einer Therapie fortgeschritten ist.
In den USA, Kanada, der Schweiz, Australien, Neuseeland und verschiedenen lateinamerikanischen Ländern sowie in Malaysia und Israel ist REVLIMID auch zur Behandlung von Patienten mit transfusionsbedürftiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 zugelassen, das mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien einhergeht. In Europa ist das Medikament zur Behandlung von Patienten mit transfusionsbedürftiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 zugelassen, das mit einer isolierten zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie einhergeht, wenn andere Therapieoptionen nicht ausreichen oder versagen.
Darüber hinaus ist REVLIMID in den USA zur Behandlung von Patienten mit Mantelzelllymphom (MCL) zugelassen, deren Krankheit nach zwei Vorbehandlungen, von denen eine Bortezomib beinhaltete, rezidiviert oder fortgeschritten ist.
Die USA betreffende regulatorische Informationen zur Verwendung von REVLIMID®
REVLIMID® (Lenalidomid) in Kombination mit Dexamethason (Dex) ist zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom angezeigt.
REVLIMID® ist für die Behandlung von Patienten angezeigt, die infolge von Niedrig- oder Intermediate-1-Risiko-MDS in Verbindung mit einer zytogenetischen 5q-Deletion-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien an transfusionsbedürftiger Anämie leiden.
REVLIMID® ist zur Behandlung von Patienten mit Mantelzelllymphom (MZL) angezeigt, wenn es nach zwei vorangegangenen Therapien, von denen eine Bortezomib enthielt, zu einem Rückfall oder einem Fortschreiten der Erkrankung kam.
Die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit REVLIMID außerhalb einer kontrollierten klinischen Studie ist nicht indiziert und wird nicht empfohlen.
Wichtige Sicherheitsinformationen
WARNHINWEISE: EMBRYOFETALE TOXIZITÄT, HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT und VENÖSE sowie ARTERIELLE THROMBOEMBOLIE
Embryofetale Toxizität
Wenden Sie REVLIMID nicht während der Schwangerschaft an. Lenalidomid, ein Analogon von Thalidomid, hat bei einer Entwicklungsstudie mit Affen Missbildungen von Gliedmaßen hervorgerufen. Thalidomid ist als fruchtschädigender Stoff (Teratogen) beim Menschen bekannt, der schwere lebensbedrohliche Geburtsschäden verursacht. Wird Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, kann es zu Geburtsschäden oder zum Tod des Embryos bzw. Fötus führen. Bei fortpflanzungsfähigen Frauen müssen vor dem Beginn der Behandlung mit REVLIMID zwei negative Schwangerschaftstests vorliegen. Fortpflanzungsfähige Frauen müssen zwei Formen der Empfängnisverhütung verwenden oder während der gesamten Behandlung mit REVLIMID bis vier Wochen nach deren Abschluss auf heterosexuellen Sexualkontakt verzichten. Um eine Exposition des Embryos bzw. Fötus gegenüber Lenalidomid zu vermeiden, ist REVLIMID nur im Rahmen des eingeschränkten Vertriebsprogramms REVLIMID-REMS®-Programm (zuvor „RevAssist®“-Programm genannt) erhältlich.
Informationen über das REVLIMID-REMS®-Programm erhalten Sie unter www.celgeneriskmanagement.com oder unter der (in den USA) gebührenfreien Rufnummer des Herstellers: 1-888-423-5436.
Hämatologische Toxizität (Neutropenie und Thrombozytopenie)
REVLIMID kann erhebliche Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen. Bei 80 Prozent der MDS-Patienten (Myelodysplastisches Syndrom) mit 5q-Deletion musste in der Hauptstudie eine Verzögerung/Verringerung der Dosis vorgenommen werden. Bei 34 Prozent der Patienten musste die Dosis ein zweites Mal verzögert bzw. verringert werden. Bei 80 Prozent der Teilnehmer der Studien wurde eine hämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades beobachtet. Bei MDS-Patienten mit 5q-Deletion sollte unter der Behandlung ein komplettes Blutbild in den ersten 8 Therapiewochen wöchentlich, danach mindestens einmal monatlich kontrolliert werden. Bei diesen Patienten kann eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein. Diese Patienten benötigen unter Umständen zusätzliche Blutprodukte und/oder Wachstumsfaktoren.
Venöse und arterielle Thromboembolie
REVLIMID zeigte bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit REVLIMID in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden, ein deutlich erhöhtes TVT- und LE-Risiko sowie ein HI- und SA-Risiko. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu überwachen und diesbezüglich aufzuklären. Patienten sind anzuweisen, sich beim Auftreten von Symptomen wie Atemlosigkeit, Schmerzen in der Brust oder Anschwellen von Armen oder Beinen umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben. Eine Thromboseprophylaxe ist angeraten, und die Entscheidung für eine entsprechenden Behandlung ist nach eingehender Prüfung der zugrunde liegenden Risikofaktoren des Patienten zu treffen.
KONTRAINDIKATIONEN
Schwangerschaft: REVLIMID kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fötus schädigen und ist bei Schwangeren nicht angezeigt. Bei einer Einnahme dieses Wirkstoffs während der Schwangerschaft, oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über die Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.
Allergische Reaktionen: REVLIMID ist bei Patienten kontraindiziert, die eine Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) gegen Lenalidomid gezeigt haben.
WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryofetale Toxizität:
- REVLIMID ist ein Analogon von Thalidomid. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt und verursacht lebensbedrohliche Missbildungen bei Ungeborenen oder führt zum Absterben des Embryos bzw. Fötus. Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung mit Affen deutet darauf hin, dass Lenalidomid Missbildungen bei den Jungtieren weiblicher Affen verursachte, denen das Mittel während der Tragzeit verabreicht wurde. Diese waren den Geburtsschäden ähnlich, die nach der Einnahme von Thalidomid während der Schwangerschaft bei Menschen beobachtet wurden.
- Schwangerschaftsfähige Frauen: Diese Patientinnen müssen eine Schwangerschaft mindestens vier Wochen vor Beginn der REVLIMID-Therapie, während der Therapie und Therapieunterbrechungen sowie für mindestens vier Wochen nach Abschluss der Therapie verhüten. Sie müssen entweder kontinuierlich auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder vier Wochen vor Behandlungsbeginn mit REVLIMID, während der Therapie und Therapieunterbrechungen und weitere vier Wochen nach Absetzen von REVLIMID zwei verlässliche Empfängnisverhütungsmethoden anwenden. Vor dem Behandlungsbeginn sind zwei Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen.
- Männer: Lenalidomid ist im Sperma von Patienten vorhanden, die das Arzneimittel einnehmen. Während der Einnahme von REVLIMID und bis zu 28 Tage nach Absetzen des Medikaments müssen männliche Patienten, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, bei jedem Sexualkontakt mit Frauen, die schwanger werden können, immer ein Latex- oder Kunststoffkondom verwenden. Männliche Patienten, die REVLIMID einnehmen, dürfen kein Sperma spenden.
- Blutspende: Während der Behandlung mit REVLIMID und einen Monat nach Absetzen des Arzneimittels dürfen die Patienten kein Blut spenden, da die Möglichkeit besteht, dass eine schwangere Frau, deren Fötus nicht mit REVLIMID in Kontakt kommen darf, das gespendete Blut erhält.
REVLIMID-REMS®-Programm
Aufgrund des embryofetalen Risikos steht REVLIMID nur im Rahmen des REVLIMID REMS®-Programms (früher „RevAssist®“-Programm) zur Verfügung. Verordner und Apotheken müssen für das Programm zertifiziert sein und Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterschreiben und die Auflagen erfüllen. Weitere Informationen über das REVLIMID REMS®-Programm sind unter www.celgeneriskmanagement.com oder unter der Rufnummer 1-888-423-5436 erhältlich.
Hämatologische Toxizität: REVLIMID kann signifikante Neutropenie und Thrombozytopenie hervorrufen. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Patienten sind anzuweisen, auf Blutungen oder Hämatome zu achten, insbesondere bei der Anwendung von Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöhen kann. Multiples Myelom (MM): Bei Patienten, die REVLIMID in Kombination mit Dexamethason einnehmen, ist das vollständige Blutbild (Complete Blood Count, CBC) während der ersten beiden Zyklen wöchentlich, im dritten Zyklus am 1. und 15. Tag und danach alle 28 Tage zu kontrollieren. Mantelzelllymphom (MZL): Bei Patienten, die REVLIMID zur Behandlung des Mantelzelllymphoms (MZL) einnehmen, ist das Blutbild während des ersten Zyklus (28 Tage) wöchentlich, vom zweiten bis zum vierten Zyklus zweiwöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Bei diesen Patienten kann unter Umständen eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Therapiedosis erforderlich sein. Myelodysplastisches Syndrom (MDS): Siehe eingerahmte Warnhinweise
Venöse und arterielle Thromboembolie: Venenthromboembolische Ereignisse (TVT und LE) treten bei mit REVLIMID behandelten Patienten verstärkt auf. Ein signifikant erhöhtes Risiko für TVT (7,4 %) und LE (3,7 %) wurde bei MM-Patienten nach mindestens einer Vorbehandlung beobachtet, die in klinischen Studien mit unterschiedlicher Anwendung von Therapien mit Antikoagulantien mit REVLIMID in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Dexamethason (3,1 % bzw. 0,9 %). In der NDMM-Studie, in der fast alle Patienten eine Thromboseprophylaxe erhielten, traten TVT (3,6 %) und LE (3,8 %) in der Gruppe mit kontinuierlichem Rd auf. Herzinfarkt (HI, 1,7 %) und Schlaganfall (SA, 2,3 %) traten verstärkt bei MM-Patienten nach mindestens einer Vorbehandlung auf, die in klinischen Studien mit REVLIMID in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Dexamethason (0,6 % bzw. 0,9 %). In der NDMM-Studie trat HI (einschließlicher akuter HI) in der Gruppe mit kontinuierlichem Rd auf (2,3 %). Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen in Form von SA traten mit einer Häufigkeit von 0,8 Prozent in der Gruppe mit kontinuierlichem Rd auf. Für Patienten mit bekannten Risikofaktoren, darunter frühere Thrombose, besteht gegebenenfalls ein erhöhtes Risiko, und es sollte versucht werden, alle beeinflussbaren Faktoren zu minimieren (z.B. Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Rauchen). In kontrollierten klinischen Studien, in denen keine begleitende Thromboseprophylaxe durchgeführt wurde, traten thrombotische Ereignisse bei insgesamt 21,5 Prozent der Patienten mit refraktärem und rezidiviertem MM auf, die mit REVLIMID in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden, im Vergleich zu 8,3 Prozent in der Placebo-plus-Dexamethason-Gruppe. Die mediane Zeit bis zum ersten Thromboseereignis betrug 2,8 Monate. In der NDMM-Studie, in der fast alle Patienten eine Thromboseprophylaxe erhielten, traten thrombotische Ereignisse in den Gruppen mit kontinuierlichem Rd und Rd18 mit einer Häufigkeit von insgesamt 17,4 Prozent auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Thromboseereignis betrug 4,37 Monate. Eine Thromboseprophylaxe ist angeraten, und die Behandlung basiert auf den zugrunde liegenden Risikofaktoren des Patienten. Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (Erythropoiesis-Stimulating Agents, ESAs) und Östrogene können das Thromboserisiko weiter erhöhen, und die Entscheidung, diese anzuwenden, sollte auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden. Siehe eingerahmte WARNHINWEISE
Erhöhte Mortalität bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL): In einer klinischen Studie erhöhte REVLIMID-Monotherapie bei der Erstbehandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) das Sterberisiko im Vergleich zu einer Monotherapie mit Chlorambucil. Eine Zwischenanalyse ergab 34 Todesfälle unter 210 Patienten in der REVLIMID-Behandlungsgruppe, im Vergleich zu 18 Todesfällen unter 211 Patienten in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe. Das Risikoverhältnis für das Gesamtüberleben betrug 1,92 [95% CI: 1,08-3,41] im Einklang mit einer Zunahme des Sterberisikos um 92 Prozent. Schwere unerwünschte Herz-Kreislauf-Ereignisse, darunter Vorhofflimmern, Herzinfarkt und Herzversagen, traten in der REVLIMID-Behandlungsgruppe häufiger auf. Die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit REVLIMID außerhalb einer kontrollierten klinischen Studie ist nicht indiziert und wird nicht empfohlen.
Zweittumore: In klinischen Studien wurde bei MM-Patienten, die REVLIMID erhielten, eine erhöhte Inzidenz invasiver Zweittumore (SPM) beobachtet, insbesondere der akuten myeloischen Leukämie (AML) und des myelodysplastischen Syndroms (MDS). Diese erhöhte AML- und MDS-Inzidenz wurde vorwiegend bei NDMM-Patienten beobachtet, die REVLIMID in Kombination mit oralem Melphalan (5,3 %) oder direkt nach einer hohen Dosis von intravenösem Melphalan und einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) (bis zu 5,2 %) erhielten. AML- und MDS-Fälle in den REVLIMID-plus-Dexamethason-Gruppen traten mit einer Häufigkeit von 0,4 Prozent auf. Fälle bösartiger B-Zellen-Erkrankungen (darunter Hodgkin-Lymphome) gab es in klinischen Studien, in denen Patienten nach einer ASCT Lenalidomid erhielten. Patienten, die eine REVLIMID-haltige Therapie bis zur Krankheitsprogression erhielten, zeigten keine höhere Inzidenz invasiver SPM als Patienten, die im Rahmen einer REVLIMID-haltigen Therapie mit fester Dauer behandelt wurden. Patienten sind auf die Entwicklung von Zweittumoren zu überwachen. Wenn eine Behandlung mit REVLIMID in Betracht gezogen wird, dann ist sowohl der potenzielle Nutzen als auch das SPM-Risiko zu berücksichtigen.
Hepatotoxizität: Zu Leberversagen, darunter auch tödliche Fälle, kam es bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden. Die der medikamenteninduzierten Hepatotoxizität zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht bekannt. Vorbestehende Viruserkrankungen der Leber, erhöhte Leberwerte bei Studienbeginn und die Begleitmedikation kommen als mögliche Risikofaktoren in Betracht. Die Leberwerte sind in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Bei einem Anstieg der Leberenzymwerte ist die Behandlung mit REVLIMID abzusetzen. Nach der Wiederherstellung der Ausgangswerte kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosierung erwogen werden.
Allergische Reaktionen: Es wurde von Angioödemen und schweren dermatologischen Reaktionen berichtet, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse, TEN). Diese Ereignisse können tödlich sein. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hautausschlägen 4. Grades in Verbindung mit einer Thalidomidtherapie sollten REVLIMID nicht einnehmen. Bei Hautausschlägen 2. bis 3. Grades ist die Unterbrechung oder das Absetzen von REVLIMID in Betracht zu ziehen. Bei Angioödem, Hautausschlägen 4. Grades, exfoliativen oder bullösen Hautausschlägen oder bei Verdacht auf das Stevens-Johnson-Syndrom (SJN) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist REVLIMID abzusetzen und nach derartigen Reaktionen nicht wieder aufzunehmen. REVLIMID-Kapseln enthalten Laktose. Bei Patienten mit Laktoseintoleranz sollten deshalb Risiken und Nutzen einer REVLIMID-Behandlung abgewogen werden.
Tumorlyse-Syndrom: Im Verlauf der Lenalidomid-Therapie wurde von Fällen des Tumorlyse-Syndroms (TLS) mit tödlichem Ausgang berichtet. Das TLS-Risiko besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Tumor-Flare-Reaktion: Ein Aufflammen von Tumorsymptomen (Tumor Flare Reaction, TFR) wurde während der experimentellen Verwendung von Lenalidomid zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Lymphomen beobachtet. Typische Reaktionen waren geschwollene und schmerzempfindliche Lymphknoten, niedriges Fieber, Schmerzen und Hautausschläge.
Bei Patienten mit Mantelzelllymphom (MZL) wird eine Überwachung und Prüfung hinsichtlich des Auftretens einer TFR empfohlen. Eine Tumor-Flare-Reaktion kann ein sehr ähnliches Erscheinungsbild wie das Fortschreiten der Erkrankung aufweisen. Bei Patienten mit einer TFR 3. oder 4. Grades wird empfohlen, die Behandlung mit Lenalidomid solange auszusetzen, bis die TFR mindestens auf den 1. Grad abgeklungen ist. In der MZL-Studie trat bei ca. 10 Prozent der Patienten eine TFR auf. In allen berichteten Fällen handelte es sich dabei um Tumor-Flare-Reaktionen 1. oder 2. Grades. Diese Ereignisse traten alle im ersten Zyklus auf, und ein Patient entwickelte erneut eine TFR im elften Zyklus. Bei Tumor-Flare-Reaktionen 1. und 2. Grades liegt es im Ermessen des Arztes, die Lenalidomid-Behandlung ohne Unterbrechung oder Abänderung weiterzuführen. Bei Patienten mit einer TFR 1. oder 2. Grades kann auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antiphlogistika und/oder Narkotika erfolgen, um die TFR-Symptome zu behandeln. Die Behandlung der Symptome bei Patienten mit TFR 3. oder 4. Grades kann in Anlehnung an die Therapieempfehlungen für TFR 1. und 2. Grades erfolgen.
Beeinträchtigte Stammzellmobilisierung: Es wurde von einem Rückgang der Zahl der gesammelten CD34+-Zellen nach der Behandlung (> 4 Zyklen) mit REVLIMID berichtet. Patienten, die ASCT-Kandidaten sind, sollten während der Behandlung frühzeitig an ein Transplantationszentrum überwiesen werden, um sicherzustellen, dass die Stammzelltransplantation zum optimalen Zeitpunkt stattfindet.
UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN
Multiples Myelom
- Die bei neu diagnostizierten Patienten am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen 3. oder 4. Grades in der Gruppe mit kontinuierlichem Rd waren Neutropenie (27,8 %), Anämie (18,2 %), Thrombozytopenie (8,3 %), Lungenentzündung (11,1 %), Kraftlosigkeit (7,7 %), Müdigkeit (7,3 %), Rückenschmerzen (7 %), Hypokaliämie (6,6 %), Ausschlag (7,3 %), Linsentrübung (5,8 %), Atemnot (5,6 %), TVT (5,5 %), Hyperglykämie (5,3 %), Lymphopenie und Leukopenie. Die Infektionsrate in der Gruppe mit kontinuierlichem Rd lag bei 75 Prozent.
Unerwünschte Reaktionen, die bei mindestens 20 Prozent der NDMM-Patienten in der Gruppe mit kontinuierlichem Rd beobachtet wurden: Durchfall (45,5 %), Anämie (43,8 %), Neutropenie (35 %), Müdigkeit (32,5 %), Rückenschmerzen (32 %), Schlafstörungen (27,6 %), Kraftlosigkeit (28,2 %), Ausschlag (26,1 %), verminderter Appetit (23,1 %), Husten (22,7 %), Atemnot (22,0 %), Fieber (21,4 %), Muskelkrämpfe (20,5 %) und Bauchschmerzen (20,5 %). Die Häufigkeit des Einsetzens von Linsentrübungen nahm im Laufe der Zeit zu, mit 0,7 Prozent in den ersten sechs Monaten und bis zu 9,6 Prozent im zweiten Behandlungsjahr in der Gruppe mit kontinuierlichem Rd.
- Nach mindestens einer Vorbehandlung traten die meisten unerwünschten Reaktionen und Reaktionen 3. und 4. Grades bei MM-Patienten, die REVLIMID in Kombination mit Dexamethason erhielten, häufiger auf als in der Placebo/Dexamethason-Gruppe. Zu den unerwünschten Reaktionen 3. und 4. Grades zählten Neutropenie (33,4 % bzw. 3,4 %), febrile Neutropenie (2,3 % bzw. 0 %), TVT (8,2 % bzw. 3,4 %) und LE (4 % bzw. 0,9 %).
Unerwünschte Reaktionen, die bei mindestens 15 Prozent der MM-Patienten beobachtet wurden (REVLIMID in Kombination mit Dexamethason vs. Dexamethason in Kombination mit Placebo): Müdigkeit (44 % vs. 42 %), Neutropenie (42 % vs. 6 %), Verstopfung (41% vs. 21 %), Durchfall (39 % vs. 27 %), Muskelkrämpfe (33 % vs. 21 %), Anämie (31 % vs. 24 %), Fieber (28 % vs. 23 %), peripheres Ödem (26 % vs. 21 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %), Rückenschmerzen (26 % vs. 19 %), Infektionen der oberen Atemwege (25 % vs. 16 %), Atemnot (24 % vs. 17 %), Schwindelgefühl (23 % vs. 17 %), Thrombozytopenie (22 % vs. 11 %), Ausschlag (21 % vs. 9 %), Zittern (21 % vs. 7 %), Gewichtsverlust (20 % vs. 15 %), Nasenrachenraumentzündung (18 % vs. 9 %), verschwommene Sicht (17 % vs. 11 %), Anorexie (16 % vs. 10 %) und Geschmacksstörung (15 % vs. 10 %).
Myelodysplastische Syndrome
- Unerwünschte Reaktionen 3. und 4. Grades, die bei mindestens 5 Prozent der MDS-Patienten mit 5q-Deletion auftraten, waren Neutropenie (53 %), Thrombozytopenie (50 %), Lungenentzündung (7 %), Ausschlag (7 %), Anämie (6 %), Leukopenie (5 %), Müdigkeit (5 %), Dyspnoe (5 %) und Rückenschmerzen (5 %).
- Unerwünschte Reaktionen, die bei mindestens 15 Prozent der Del-5q-MDS-Patienten (REVLIMID) auftraten: Thrombozytopenie (61,5 %), Neutropenie (58,8 %), Durchfall (49 %), Juckreiz (42 %), Hautausschlag (36 %), Müdigkeit (31 %), Verstopfung (24 %), Übelkeit (24 %), Nasenrachenraumentzündung (23 %), Gelenkschmerzen (22 %), Fieber (21 %), Rückenschmerzen (21 %), peripheres Ödem (20 %), Husten (20 %), Schwindelgefühl (20 %), Kopfschmerzen (20 %), Muskelkrämpfe (18 %), Atemnot (17 %), Rachenentzündung (16 %), Nasenbluten (15 %), Kraftlosigkeit (15 %), Infektionen der oberen Atemwege (15 %).
Mantelzelllymphom
- Zu den unerwünschten Reaktionen 3. und 4. Grades, die bei mindestens 5 Prozent der mit REVLIMID in der MZL-Studie behandelten Patienten (n=134) auftraten, gehörten Neutropenie (43 %), Thrombozytopenie (28 %), Anämie (11 %), Lungenentzündung (9 %), Leukopenie (7 %), Müdigkeit (7 %), Durchfall (6 %), Atemnot (6 %) und febrile Neutropenie (6 %).
- Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die bei mindestens zwei mit REVLIMID-Monotherapie behandelten MZL-Patienten auftraten, gehörten die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Kolitis durch Clostridium difficile, Sepsis, Basaliom und supraventrikuläre Tachykardie.
- Zu den unerwünschten Reaktionen, die bei mindestens 15 Prozent der mit REVLIMID im Rahmen der MZL-Studie behandelten Patienten auftraten, gehörten Neutropenie (49 %), Thrombozytopenie (36 %), Müdigkeit (34 %), Anämie (31 %), Durchfall (31 %), Übelkeit (30 %), Husten (28 %), Fieber (23 %), Hautausschlag (22 %), Atemnot (18 %), Juckreiz (17 %), periphere Ödeme (16 %), Verstopfung (16 %) und Leukopenie (15 %).
WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN
Die regelmäßige Überwachung der Digoxinplasmawerte, im Einklang mit der klinischen Urteilsbildung und auf der Grundlage der standardmäßigen klinischen Praxis zur Behandlung von Patienten, die dieses Medikament erhalten, wird während der Verabreichung von REVLIMID empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob eine Wechselwirkung zwischen Dexamethason und Warfarin besteht. Die PT- und INR-Werte (Prothrombinzeit und International Normalized Ratio) gleichzeitig mit Warfarin behandelter MM-Patienten sind engmaschig zu überwachen. Erythropoetische Wirkstoffe oder andere Mittel, die u.U. das Thromboserisiko erhöhen, wie z.B. östrogenhaltige Medikamente, sind bei Patienten, die REVLIMID erhalten, nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung mit Vorsicht anzuwenden.
ANWENDUNG BEI BESTIMMTEN PATIENTENPOPULATIONEN
Schwangerschaft: Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. In einer solchen Situation ist die Patientin zur weiteren Abklärung und Beratung an einen auf dem Gebiet der Reproduktionstoxizität erfahrenen Geburtshelfer/Gynäkologen zu verweisen. Jeder Verdacht auf eine fetale Exposition gegenüber REVLIMID ist der US-Gesundheitsbehörde FDA über das MedWatch-Programm unter der Rufnummer 1-800-332-1088 und auch der Celgene Corporation unter der Rufnummer 1-888-423-5436 zu melden.
Stillende Mütter: Es ist nicht bekannt, ob REVLIMID über die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Wirkstoffe über die Muttermilch ausgeschieden werden sowie aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei Säuglingen, ist entweder das Abstillen oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
In der Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung: Da REVLIMID hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, werden Anpassungen der REVLIMID-Anfangsdosis empfohlen, um eine geeignete Arzneimittelmenge bei Patienten mit moderater (ClKr 30-60 ml/Min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (ClKr < 30 ml/Min) und bei Dialyse-Patienten sicherzustellen.
Bitte beachten Sie die beiliegenden vollständigen Verschreibungsinformationen, einschließlich der eingerahmten WARNHINWEISE.
Über Celgene
Celgene International Sàrl mit Sitz in Boudry im Schweizer Kanton Neuenburg ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft und internationaler Hauptsitz der Celgene Corporation. Die Celgene Corporation mit Hauptsitz in Summit im US-Bundesstaat New Jersey ist ein integriertes, weltweit tätiges Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung. Weitere Informationen finden Sie unter www.celgene.com. Folgen Sie Celgene in den sozialen Medien: @Celgene, Pinterest, LinkedIn und YouTube.
Zukunftsbezogene Aussagen
Diese Mitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, bei denen es sich im Allgemeinen um Aussagen handelt, die keine historischen Fakten darstellen. Zukunftsbezogene Aussagen sind an Wörtern wie „erwartet“, „geht davon aus“, „ist überzeugt“, „beabsichtigt“, „schätzt“, „plant“, „wird“, „Ausblick“ und ähnlichen Ausdrücken erkennbar. Die zukunftsbezogenen Aussagen beruhen auf den gegenwärtigen Plänen, Schätzungen, Annahmen und Prognosen der Geschäftsleitung und geben nur den Stand der Dinge zum Zeitpunkt ihrer Veröffentlichung wieder. Wir übernehmen keinerlei Verpflichtung zur Aktualisierung zukunftsbezogener Aussagen aufgrund von neuen Informationen oder zukünftigen Ereignissen, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Zukunftsbezogene Aussagen sind mit Risiken und Unsicherheiten behaftet, von denen die meisten schwer vorhersehbar sind und in der Regel nicht unserer Kontrolle unterliegen. Die tatsächlichen Ergebnisse können erheblich von den in den zukunftsbezogenen Aussagen implizierten Ergebnissen abweichen, infolge der Auswirkungen einer Reihe von Faktoren, von denen viele in unserem Jahresbericht auf Formblatt 10-K und in unseren anderen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereichten Berichten ausführlicher beschrieben sind.
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