Wesentliche Verbesserung der progressionsfreien und Gesamt-Überlebensrate durch Ibrutinib (IMBRUVICA®) im Vergleich zu Chlorambucil bei behandlungsnaiven Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
(07.12.2015, Pharma-Zeitung.de) BEERSE, Belgien - Copyright by Business Wire - Janssen
Ibrutinib wird 24-Monate-Überlebensrate von 98 Prozent zugeschrieben 1
Veröffentlichung der Daten im The New England Journal of Medicine
Daten aus der Phase-3-Studie sind Bestandteil des offiziellen Presseprogramms der Jahrestagung 2015 der American Society of Hematology (Abstract Nr. 495)
Daten aus der randomisierten, multizentrischen, offenen Studie RESONATETM-2 (PCYC-1115) der Phase 3 zeigen, dass Ibrutinib (IMBRUVICA®) Chlorambucil in allen Wirksamkeitsendpunkten bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder mehr mit behandlungsnaiver chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (CLL/SLL) überlegen war. Diese Bekanntgabe wurde heute von Janssen-Cilag International NV gemacht. Die progressionsfreie Überlebenszeit (Progression Free Survival, PFS), der primäre Endpunkt der Studie, wurde durch Ibrutinib wesentlich verlängert. Der zweite wichtige Endpunkt, die Gesamtüberlebensrate (Overall Survival, OS) verbesserte sich neben anderen hämatologischen Messwerten ebenfalls. In der Tat stand Ibrutinib nach 24 Monaten mit einer Gesamtüberlebensrate von 98 Prozent in Verbindung, dies im Vergleich zu einer Gesamtüberlebensrate von 85 Prozent für Chlorambucil. Die Daten werden heute im Rahmen des offiziellen Presseprogramms bei der Jahrestagung 2015 der American Society of Hematology (ASH) in Orlando im US-Bundesstaat Florida vorgetragen und gleichzeitig im The New England Journal of Medicine veröffentlicht.1 IMBRUVICA wird gemeinsam von Cilag GmbH International, ein Unternehmen der Janssen Pharmaceutical Companies, und Pharmacyclics LLC, ein Unternehmen von AbbVie, entwickelt. Partnerunternehmen von Janssen übernehmen die Vermarktung von IMBRUVICA in der EMEA-Region (Europa, Naher und Mittlerer Osten sowie Afrika) und dem Rest der Welt, außer den USA, wo Janssen Biotech, Inc. und Pharmacyclics LLC das Produkt gemeinsam vermarkten werden.
Die Prüferin der RESONATE-2-Studie, Dr. med. Alessandra Tedeschi, Medical Director, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca Granda, Mailand, Italien, präsentiert die vollständigen Daten im Rahmen des Programmpunkts „CLL: Therapy, Excluding Transplantation: Upfront CLL Therapy Excluding Transplantation” (CLL: Therapie, ausschließlich Transplantation: CLL-Ersttherapie ausschließlich Transplantation) am Montag, dem 7. Dezember um 7:30 Uhr Eastern Time (ET) bzw. 13:30 Uhr mitteleuropäische Zeit (MEZ).
„Die RESONATE-2-Studie ist insofern bahnbrechend, als sie die erste randomisierte Phase-3-Studie zum B-Zellen-Rezeptorantagonist Ibrutinib mit nicht vorbehandelten CLL-Patienten ist”, sagte Professor Peter Hillmen, Hämatologie, St. James’s University Hospital, Leeds, und Prüfer der klinischen RESONATE-2-Studie. „Die Ergebnisse von RESONATE-2 sind beeindruckend. Die Verbesserung der progressionsfreien Überlebensrate bei einer Erstbehandlung mit Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil ist statistisch signifikant. Die Verbesserung der Gesamtüberlebensrate mit Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil selbst bei einem im Voraus geplanten Wechsel zu Ibrutinib ist überraschend. Dies deutet darauf hin, dass die besten Ergebnisse mit Ibrutinib erzielt werden, wenn es als Erstbehandlung bei Patienten mit CLL eingesetzt wird.“
Das Independent Review Committee (IRC) befand, dass Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil die progressionsfreie Überlebenszeit signifikant verlängerte. Der Risikoquotient (Hazard Ratio, HR) betrug 0,16 (95 Prozent CI, 0,09-0,28; P<0.001), was eine Verringerung des Progressionsrisikos oder Todesrisikos um 84 Prozent gegenüber Chlorambucil darstellt (Median nicht erreicht gegenüber 18,9 Monate). Die progressionsfreie Überlebensrate für Ibrutinib nach 18 Monaten betrug 90 Prozent im Vergleich zu 52 Prozent für Chlorambucil. Ibrutinib erzeugte außerdem eine signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebensrate (HR=0,16: 95 Prozent CI, 0,05, 0,56; P=0,001). So betrug die Überlebensrate nach 24 Monaten 98 Prozent im Vergleich zu 85 Prozent bei Patienten, die mit Chlorambucil behandelt wurden. Darüber hinaus schrieb das IRC Ibrutinib eine wesentlich höhere Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) zu (86 Prozent gegenüber 35 Prozent; P<0,001), während Hämoglobin und Blutplättchen ebenfalls wesentliche nachhaltige Verbesserungen aufwiesen.1
„RESONATE-2 ist die erste direkte Vergleichsstudie der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Ibrutinib gegenüber herkömmlicher Chemotherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit CLL. Die Aussagekraft dieser Daten könnte durchaus einen Wendepunkt bei der Behandlung von CLL/SLL darstellen und verändern, wann es angebracht erscheint, Patienten mit Ibrutinib zu behandeln”, sagte Jane Griffiths, Company Group Chairman, Janssen Europa, Naher/Mittlerer Osten und Afrika. „Ibrutinib bringt weiterhin positive Ergebnisse hervor und es ist aufregend, das Ausmaß neuer Daten bei ASH zu sehen. Es verdeutlicht unser Engagement, den Einsatz von Ibrutinib weiter zu erforschen, insbesondere bei Patienten, die am meisten davon profitieren könnten. Gleichzeitig spiegelt es unser wachsendes Produktangebot im Bereich Hämatologie wider.”
Die Sicherheitsdaten von Ibrutinib bei dieser Patientenpopulation entsprachen den Ergebnissen früherer Studien. Es ist hervorzuheben, dass die Behandlungsexposition und Nachbeobachtungszeit unerwünschter Ereignisse (Adverse Event, AE) bei Ibrutinib fast zweieinhalb Mal länger war als bei Chlorambucil und 87 Prozent der Patienten, die mit Ibrutinib randomisiert wurden, befanden sich zum Zeitpunkt der Analyse immer noch in Behandlung. Insgesamt waren unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, bei Ibrutinib weniger häufig als bei Chlorambucil (neun Prozent gegenüber 23 Prozent). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥20 Prozent) jeglichen Grades im Rahmen der RESONATE-2-Studie zu Ibrutinib waren Durchfall (42 Prozent), Erschöpfung (30 Prozent), Husten (22 Prozent) und Übelkeit (22 Prozent). Unerwünschte Ereignisse bei Chlorambucil umfassten Übelkeit (39 Prozent), Erschöpfung (38 Prozent), Neutropenie (23 Prozent) und Erbrechen (20 Prozent). Bluthochdruck war in der Ibrutinib-Gruppe stärker ausgeprägt (14 Prozent; Grad 3 bei vier Prozent, kein Grad 4 oder 5). Alle sechs Patienten mit Bluthochdruck vom Grad 3 wurden mit Bluthochdruckmedikamenten behandelt. Eine Verringerung der Dosierung von Ibrutinib oder ein Abbruch der Behandlung war nicht erforderlich. Vier Ibrutinib-Patienten erlitten eine Grad-3-Hämorrhagie und ein Patient erlitt eine Grad-4-Hämorrhagie.1 Bei acht Patienten der Ibrutinib-Gruppe (sechs Prozent) kam es zu Vorhofflimmern, was bei sechs Patienten vorwiegend vom Schweregrad 2 und bei zwei Patienten vom Grad 3 war. Dies bedingte bei zwei Patienten einen Abbruch der Behandlung, während beim Rest der Patienten die Dosierung unverändert bleiben konnte.
Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 18,4 Monaten kam es zu drei Todesfällen in der Ibrutinib-Gruppe und zu 17 Todesfällen in der Chlorambucil-Gruppe. Kein Patient der Ibrutinib-Gruppe, dessen Erkrankung fortschritt, starb während der darauffolgenden Beobachtungszeit.1
RESONATE-2 ist eine von Pharmacyclics finanzierte Studie und die zweite Studie der Phase 3, die signifikante Vorteile von Ibrutinib gegenüber einem Vergleichsmedikament aufzeigt.2,3 An der Studie nahmen 269 Patienten mit CLL/SLL teil, die 65 Jahre oder älter waren und noch nie zuvor behandelt worden waren. Die Patienten kamen aus den USA, aus Europa und anderen Regionen. CLL-Patienten mit einer Deletion des kurzen Arms von Chromosom 17 (del 17p CLL) waren von der Studie ausgeschlossen, da eine Monotherapie mit Chlorambucil nicht als angemessene Therapie für diese Patientenpopulation betrachtet wird. Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einmal täglich, oral verabreichtes Ibrutinib 420 mg bis zur Progression oder Toxizität, oder Chlorambucil 0,5 bis 0,8 mg/kg am ersten und 15. Tag eines 28-Tage-Zykluses, wobei bis zu 12 Zyklen durchgeführt wurden. Der primäre Endpunkt der Studie war die progressionsfreie Überlebensrate gemäß der Bewertung des IRC anhand der Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (iWCLL) 2008, wobei Änderungen aufgrund behandlungsbedingter Lymphozytose vorgenommen wurden. Zu den wichtigen sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate, Gesamtüberlebensrate sowie die Rate der hämatologischen Verbesserung und Sicherheit.1
Die RESONATE-2-Ergebnisse bilden die Grundlage eines Änderungsantrags vom Typ II, der bei der European Medicines Agency (EMA) eingereicht wurde, um die vorhandene Marktzulassung für IMBRUVICA auf zuvor unbehandelte Patienten mit CLL auszudehnen. Dies wurde am 3. November 2015 bekannt gegeben. Weitere Information über die Studie finden sich unter www.clinicaltrials.gov.
Über IMBRUVICA® (Ibrutinib)
Ibrutinib ist der erste Vertreter der Arzneimittelklasse der Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der eine starke kovalente Bindung mit der BTK eingeht, die eine Hemmung der gesteigerten Übertragung von Zellüberlebenssignalen in den malignen B-Zellen bedingt. 4 Durch die Blockierung des BTK-Proteins trägt Ibrutinib zum Absterben von Krebszellen bei. Darüber hinaus verlangsamt sich die Verschlechterung der Krebserkrankung.5
Ibrutinib ist in Europa zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) oder erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mindestens eine Therapie erhalten hatten, oder zur Erstbehandlung von Patienten mit CLL, bei denen eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation vorliegt und die für Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen;6 Ibrutinib ist darüber hinaus zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Waldenströms Makroglobulinämie (WM), die zuvor mindestens eine Therapie erhalten hatten, oder zur Erstbehandlung von Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen;6 Genehmigungen für weitere Anwendungen liegen noch nicht vor. Ibrutinib wird derzeit als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien im Hinblick auf mehrere Blutkrebserkrankungen geprüft, darunter CLL, MCL, WM, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom (FL), multiples Myelom (MM) und Marginalzonenlymphom (MZL).
Ibrutinib wird von Cilag GmbH International, ein Mitglied der Janssen Pharmaceutical Companies, und Pharmacyclics LLC, ein Unternehmen von AbbVie, gemeinsam entwickelt. Partnerunternehmen von Janssen übernehmen die Vermarktung von Ibrutinib in der EMEA-Region (Europa, Naher und Mittlerer Osten sowie Afrika) und dem Rest der Welt, außer den USA, wo Janssen Biotech, Inc. und Pharmacyclics LLC das Produkt gemeinsam vermarkten werden. Janssen und Pharmacyclics setzen ihr weitläufiges klinisches Entwicklungsprogramm für Ibrutinib fort, einschließlich Phase-3-Studien mit mehreren Patientenpopulationen. Weitere Informationen finden Sie in der Zusammenfassung der Produktmerkmale von IMBRUVICA.
Über CLL
Die CLL ist eine Form von Blutkrebs mit in der Regel langsamem Wachstum, der in den weißen Blutkörperchen, den B-Lymphozyten, beginnt.7 Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist 72 Jahre.8 In Europa tritt die Erkrankung bei Männern und Frauen mit einer Häufigkeit von ca. 5,87 bzw. 4,01 neuen Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr auf. 9 Bei der CLL handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die mediane Gesamtüberlebenszeit beträgt je nach Stadium der Erkrankung zwischen 18 Monaten und über 10 Jahren.10 Die Erkrankung schreitet bei den meisten Patienten letztendlich fort, wobei sich die Behandlungsoptionen jedes Mal verringern. Häufig erhalten die Patienten Mehrfachbehandlungen, bedingt durch Rückfälle oder sich entwickelnde Resistenzen zu Therapien.
CLL-Zellen treten sowohl im lymphatischen System als auch im Blut auf.11 Wenn sich die Krebszellen hauptsächlich in den Lymphknoten finden, wird die Erkrankung als kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL) bezeichnet. CLL und SLL gelten als unterschiedliche Erscheinungsformen der gleichen Gruppe gemäß der vierten Auflage der World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.12
Janssen in der Onkologie
In der Onkologie verfolgen wir das Ziel, das Verständnis, die Diagnose und die Behandlung von Krebs fundamental zu ändern und den Einsatz für die Patienten zu verstärken, die uns inspirieren. Bei der Suche nach innovativen Möglichkeiten, der Herausforderung von Krebserkrankungen zu begegnen, konzentrieren wir uns in erster Linie auf mehrere Behandlungs- und Präventionslösungen. Dazu zählen Schwerpunktgebiete für Krankheiten mit Fokus auf hämatologischen Malignomen, Prostatakrebs und Lungenkrebs; Krebsunterbrechung mit dem Ziel, Produkte zu entwickeln, die den karzinogenen Prozess unterbrechen; Biomarker, die dabei helfen können, die zielgerichtete, individuell angepasste Anwendung unserer Therapien zu begleiten, sowie eine sichere und wirksame Erkennung und Behandlung von frühen Veränderungen in der Tumor-Mikroumgebung.
Über Janssen
Die Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson haben sich dem Ziel verschrieben, die wichtigsten medizinischen Herausforderungen unserer Zeit anzugehen und zu lösen, darunter Onkologie (z.B. multiples Myelom und Prostatakrebs), Immunologie (z.B. Psoriasis), Neurologie (z.B. Schizophrenie, Demenz und Schmerzen), Infektiologie (z.B. HIV/AIDS, Hepatitis C und Tuberkulose) sowie Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen (z.B. Diabetes). Aufgrund seiner Verpflichtung gegenüber den Patienten entwickelt Janssen nachhaltige, integrierte medizinische Lösungen und arbeitet dabei an der Seite von Interessenvertretern des Gesundheitswesens im Rahmen vertrauensvoller und transparenter Beziehungen. www.janssen-emea.com. Folgen Sie uns auf www.twitter.com/janssenEMEA, um die neuesten Nachrichten zu erfahren.
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Referenzen
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2. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371:213-23.
3. Brown JR, Hillmen P, O’Brien S, et al. Updated efficacy including genetic and clinical subgroup analysis and overall safety in the phase 3 RESONATE™ trial of ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Blood. 2014;124(21):Abstract 3331.
4. O’Brien S, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:48-58.
5. European Medicines Agency. How is the medicine expected to work? http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2012/06/human_orphan_001058.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b Abgerufen im November 2015.
6. Imbruvica Summary of Product Characteristics, October 2015. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003791/WC500177775.pdf Abgerufen im November 2015.
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10. Sagatys EM, Zhang L. Clinical and laboratory prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Control 2012;19:18-25.Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and Managing Ultra High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology. 2010;481-8.
11. Hallek M. Signaling the end of chronic lymphocytic leukemia: new frontline. Blood. 2013;122:3723-34.
12. Santos FP, O’Brien S. Small lymphocytic lymphoma and chronic lymphocytic leukemia are they the same disease? Cancer J. 2012;8:396-403.
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