Aktualisierte Studien zur Prüfung von POMALYST® (Pomalidomid) bei vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom auf Jahrestagung der ASCO vorgestellt
(25.06.2013, Pharma-Zeitung.de) BOUDRY, Schweiz - Copyright by Business Wire - Celgene
Zusammen für Mitarbeitersicherheit in der Notaufnahme
Celgene International Sàrl, eine hundertprozentige Tochtergesellschaft der Celgene Corporation (NASDAQ: CELG), hat heute bekannt gegeben, dass aktualisierte Daten von MM-003, der internationalen Phase-III-Studie des Unternehmens, am 3. Juni in einer Vortragsreihe auf der Jahrestagung 2013 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago (Illinois) vorgestellt wurden. Diese Studie verglich POMALYST® (Pomalidomid) plus niedrig dosiertes mit hoch dosiertem Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die sich mindestens zwei früheren Therapien unterzogen hatten, bei denen die Therapie mit Lenalidomid und Bortezomib nicht erfolgreich war und bei denen die Krankheit nach Abschluss der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist.
In der Studie, die von Dr. Katja Weisel vom Universitätsklinikum Tübingen, Abteilung für Medizin, vorgestellt wurde, erhielten 455 Patienten randomisiert entweder Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason (n=302) oder hoch dosiertes Dexamethason (n=153). Die Hauptanalyse wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von vier Monaten vorgenommen; bei den Patienten im Studienarm Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason zeigte sich eine erheblich längere mittlere progressionsfreie Überlebensdauer (PFS) (3,6 vs. 1,8 Monate, Risikoquotient (HR)=0,45, p<0,001) und Gesamtüberlebensdauer (Overall Survival, OS) (nicht erreicht vs. 7,8 Monate, HR=0,53, p<0,001, Überlegenheitsgrenze nach O’Brien-Fleming überschritten) gegenüber den mit hoch dosiertem Dexamethason behandelten Patienten. Bei dieser aktualisierten Analyse mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten zeigten PFS und Gesamtüberlebensdauer weiterhin erhebliche Vorteile zugunsten von Pomalidomid plus niedrig dosiertem Dexamethason (PFS durchschnittlich 4 vs. 1,9 Monate, HR=0,48, p<0,001; mittlere OS 12,7 vs. 8,1 Monate, HR=0,74, p=0,028). Die vom Studienleiter beurteilte Gesamtansprechrate bei den Patienten im Studienarm Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason betrug 31 Prozent im Vergleich zu 10 Prozent im Studienarm mit hoch dosiertem Dexamethason.
Die häufigsten nachteiligen Ereignisse 3. oder 4. Grades für Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason bzw. hoch dosiertes Dexamethason waren Neutropenie (48 % vs. 16 %), Anämie (33 % vs. 37 %), Infektionen (30 % vs. 24 %), Thrombozytopenie (22 % vs. 26 %), Pneumonie (13 % vs. 8 %) und fieberhafte Neutropenie (9 % vs. 0 %).
POMALYST® bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine weitere Studie (MM-008) wurde von Dr. Jeffrey Matous vom Colorado Blood Cancer Institute vorgestellt, in der POMALYST (Pomalidomid) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht wurde, eine häufige Komorbidität bei multiplem Myelom.
An der Studie nahmen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom und einer Kreatinin-Clearance von mindestens 60 ml/min (Kohorte A) oder schweren Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min (Kohorte B), die keine Dialyse benötigen, teil.
Kohorte A erhielt 4 mg Pomalidomid und Kohorte B erhielt 2 mg oder 4 mg Pomalidomid an den Tagen 1 bis 21 eines 28-Tage-Zyklus mit Dosiseskalation nach dem klassischen 3+3-Design. Beide Kohorten erhielten 40 mg Dexamethason (20 mg bei über 75-jährigen Patienten) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-Tage-Zyklus. In einer dritten geplanten Kohorte werden dialysepflichtige Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht.
Bis Februar 2013 wurden 11 Patienten behandelt (8 in Kohorte A und 3 in Kohorte B mit 2 mg). In Kohorte A durchliefen 7 Patienten mehr als einen Therapiezyklus und drei Patienten durchliefen mindestens drei Zyklen. Alle Patienten in Kohorte B durchliefen mehr als einen Therapiezyklus und ein Patient durchlief mindestens drei Zyklen. Es wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet und die Dosiseskalation war für Kohorte B vorgesehen.
Insgesamt erzielten drei von 11 (27 %) Patienten ein zumindest teilweises Ansprechen.
Die häufigsten nachteiligen Ereignisse 3. oder 4. Grades in Kohorte A waren Neutropenie (n=4), Anämie (n=2) und Infektionen (n=2), und Infektionen in Kohorte B. Bei drei Patienten (alle in Kohorte A) erfolgte eine Dosisreduzierung aufgrund von nachteiligen Ereignissen.
Über POMALYST®
POMALYST®, eine oral verabreichte Therapie, enthält Pomalidomid, ein IMiDs®-Präparat. POMALYST und andere IMiDs-Wirkstoffe werden weiterhin in über 100 klinischen Studien geprüft.
POMALYST® (Pomalidomid) ist in den Vereinigten Staaten für den Einsatz bei Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die sich mindestens zwei früheren Therapien unterzogen haben, darunter auch Lenalidomid und Bortezomib, und bei denen die Krankheit nach bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist. Die Zulassung beruht auf der Ansprechrate. Klinische Vorteile, wie längere Überlebenszeit oder Verbesserung von Symptomen, wurden nicht überprüft.
Wichtige Sicherheitsinformationen
WARNUNG: EMBRYOFÖTALE TOXIZITÄT und VENÖSE THROMBOEMBOLIEN
Embryofötale Toxizität
- Während der Schwangerschaft ist POMALYST kontraindiziert. POMALYST ist ein Analogpräparat zu Thalidomid. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt. Es verursacht schwere Missbildungen bei Ungeborenen und kann zum Absterben des Embryos oder Fötus führen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind vor Beginn der POMALYST-Therapie 2 Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen.
- Schwangerschaftsfähige Frauen müssen während und bis vier Wochen nach Abschluss der POMALYST-Therapie zwei Empfängnisverhütungsmethoden anwenden oder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben.
POMALYST ist nur erhältlich über das eingeschränkte Vertriebsprogramm POMALYST REMSTM.
Venöse Thromboembolien
- Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit POMALYST behandelt werden, treten tiefe Venenthrombosen (TVT) und pulmonale Embolien (PE) auf. In der klinischen Studie wurden prophylaktische thrombosehemmende Maßnahmen ergriffen. Nach Prüfung der zugrundeliegenden Risikofaktoren einzelner Patienten sind prophylaktische Maßnahmen in Betracht zu ziehen.
KONTRAINDIKATIONEN: Schwangerschaft
- POMALYST kann das ungeborene Kind schädigen und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Therapie schwanger wird, ist die werdende Mutter auf die potenziellen Gefahren für das Ungeborene hinzuweisen.
- Pomalidomid ist ein Analogpräparat zu Thalidomid und wirkt bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während der Organogenese fruchtschädigend (teratogen).
WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryofötale Toxizität
- Schwangerschaftsfähige Frauen: Die Patientinnen dürfen während der POMALYST-Therapie und für mindestens vier Wochen nach Abschluss der Therapie nicht schwanger werden. Sie müssen entweder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben oder 2 zuverlässige Empfängnisverhütungsmittel verwenden, und zwar bereits 4 Wochen vor dem Beginn der POMALYST-Therapie, während der Therapie und jeglicher Unterbrechungen sowie für 4 Wochen nach Absetzen der POMALYST-Therapie. Vor Beginn der Therapie sind 2 Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen.
- Männliche Patienten: Pomalidomid wurde im Sperma von Patienten, die das Arzneimittel einnehmen, nachgewiesen. Männliche Patienten, die POMALYST einnehmen, müssen darum während der POMALYST-Therapie und für bis zu 28 Tage nach Absetzen von POMALYST bei jedem Sexualkontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter stets ein Latex- oder Kunststoff-Kondom benutzen, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Diese Patienten dürfen kein Sperma spenden.
- Blutspenden: Während der POMALYST-Therapie und für einen Monat nach Absetzen des Arzneimittels dürfen die Patienten kein Blut spenden, da das Blut einer schwangeren Frau gegeben werden könnte, deren Fötus nicht in Kontakt mit POMALYST kommen darf.
Programm POMALYST REMS™
Aufgrund des embryofötalen Risikos ist POMALYST nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm mit Risikoabschätzung und Minderungsstrategien (REMS) namens POMALYST REMS erhältlich. Ärzte und Apotheker müssen sich für dieses Programm zertifizieren lassen und die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen und die Bedingungen einhalten. Weitere Informationen über das Programm POMALYST REMS erhalten Sie unter [celgeneriskmanagement.com] oder telefonisch unter der Rufnummer 1-888-423-5436.
Venöse Thromboembolien: Bei Patienten, die POMALYST einnehmen, sind diverse venöse thromboembolische Ereignisse aufgetreten, die als schwerwiegende nachteilige Ereignisse berichtet wurden. In der Studie musste allen Probanden eine Prophylaxe bzw. thrombosehemmende Therapie verabreicht werden. Die TVT- bzw. PE-Rate lag bei 3 Prozent. Nach Prüfung der zugrundeliegenden Risikofaktoren einzelner Patienten sind koagulationshemmende prophylaktische Maßnahmen in Betracht zu ziehen.
Hämatologische Toxizität: Neutropenie aller Grade wurde bei 50 Prozent der Patienten berichtet und war das am häufigsten berichtete nachteilige Ereignis 3. oder 4. Grades, gefolgt von Anämie und Thrombozytopenie. Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Dazu ist das Blutbild in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Auf der Basis von klinischen und Laborbefunden wird die Therapie beibehalten oder im Falle von hämatologischen Toxizitäten 3. oder 4. Grades modifiziert. Dosierungsunterbrechungen bzw. -modifikationen werden zur Bewältigung von Neutropenie oder Thrombozytopenie empfohlen.
Überempfindlichkeitsreaktionen: Patienten mit einer Vorgeschichte von schwerwiegenden Überempfindlichkeiten in Verbindung mit Thalidomid oder Lenalidomid waren von der Studie ausgeschlossen, da bei diesen möglicherweise ein erhöhtes Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.
Schwindel und Verwirrungszustände: 18 Prozent der Patienten erlitten Schwindelanfälle und bei 12 Prozent der Patienten traten Verwirrungszustände auf. Bei 1 Prozent der Patienten waren die Schwindelanfälle 3. oder 4. Grades und bei 3 Prozent der Patienten waren die Verwirrungszustände 3. oder 4. Grades. Den Patienten ist anzuraten, sich nicht in Situationen zu begeben, wo Schwindel oder Verwirrungszustände problematisch werden können, und sie sollten ohne angemessene ärztliche Beratung keine sonstigen Arzneimittel einnehmen, die Schwindel oder Verwirrung verursachen können.
Neuropathie: 18 Prozent der Patienten erlitten eine Neuropathie (ca. 9 % periphere Neuropathie). Fälle von Neuropathie 3. oder höheren Grades wurden unter den nachteiligen Ereignissen nicht berichtet.
Risiko primärer Zweitmalignitäten: Bei Patienten, die POMALYST als Prüfpräparat außerhalb des multiplen Myeloms erhielten, wurden Fälle von akuter myeloischer Leukämie berichtet.
NACHTEILIGE EREIGNISSE
In der klinischen Studie mit 219 Patienten, die POMALYST allein (n=107) oder POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason (Low-Dose Dex) (n=112) erhielten, ist bei allen Patienten mindestens eine therapiebezogene nachteilige Reaktion aufgetreten.
- In den Studienarmen POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten nachteiligen Ereignissen (≥30 %) Müdigkeit und Asthenie (55 %, 63 %), Neutropenie (52 %, 47 %), Anämie (38 %, 39 %), Verstopfung (36 %, 35 %), Übelkeit (36 %, 22 %), Durchfall (34 %, 33 %), Dyspnoe (34 %, 45 %), Infektionen der oberen Atemwege (32 %, 25 %), Rückenschmerzen (32 %, 30 %) und Pyrexie (19 %, 30 %).
- Bei 90 Prozent der mit POMALYST allein und 88 Prozent der mit POMALYST + niedrig dosiertem Dexamethason behandelten Patienten ist mindestens eine therapiebezogene nachteilige Reaktion 3. oder 4. Grades (NCI CTC) aufgetreten.
- In den Studienarmen POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten nachteiligen Ereignissen 3. oder 4. Grades (≥15 %) Neutropenie (47 %, 38 %), Anämie (22 %, 21 %), Thrombozytopenie (22 %, 19 %) und Pneumonie (16 %, 23 %). Bei anderen Toxizitäten 3. oder 4. Grades außer Neutropenie und Thrombozytopenie ist die Therapie zu unterbrechen und nach dem Abklingen der Toxizität auf Grad 2 oder weniger nach ärztlichem Ermessen mit einer um 1 mg niedrigeren Dosis als zuvor wieder aufzunehmen.
- Bei 67 Prozent der mit POMALYST allein und 62 Prozent der mit POMALYST + niedrig dosiertem Dexamethason behandelten Patienten ist mindestens eine therapiebezogene schwerwiegende nachteilige Reaktion 3. oder 4. Grades aufgetreten.
- In den Studienarmen POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥5 %) Pneumonie (14 %, 19 %), Nierenversagen (8 %, 6 %), Dyspnoe (5 %, 6 %), Sepsis (6 %, 3 %), Pyrexie (3 %, 5 %), Dehydrierung (5 %, 3 %), Hypercalcämie (5 %, 2 %), Infektionen des Harntraktes (0 %, 5 %) und fieberhafte Neutropenie (5 %, 1 %).
ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN
Bisher wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit POMALYST durchgeführt. Pomalidomid wird in erster Linie über CYP1A2 und CYP3A verstoffwechselt. Pomalidomid ist auch ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp). Die gleichzeitige Einnahme von POMALYST mit Arzneimitteln, die stark hemmend oder induzierend auf CYP1A2, CYP3A oder P-gp wirken, ist zu vermeiden. Das Rauchen von Zigaretten kann die Exposition gegenüber Pomalidomid durch CYP1A2-Induktion verringern. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass das Rauchen die Wirksamkeit von Pomalidomid herabsetzen kann.
ANWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN
Schwangerschaft: Sollte die Patientin während der Therapie schwanger werden, ist das Arzneimittel unverzüglich abzusetzen und die Patientin zur weiteren Abklärung und Beratung an einen Gynäkologen/Obstetriker mit Erfahrung in reproduktiven Toxizitäten zu überweisen. Bei Verdacht auf fötale Exposition gegenüber POMALYST benachrichtigen Sie bitte die FDA über das MedWatch-Programm unter der Rufnummer 1-800-332-1088 und auch die Celgene Corporation unter der Rufnummer 1-888-423-5436.
Während der Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Pomalidomid wurde in der Milch von säugenden Ratten ausgeschieden. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund möglicher nachteiliger Reaktionen durch POMALYST bei Säuglingen ist entweder das Abstillen oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit von POMALYST bei Patienten unter 18 Jahren wurde bisher nicht ermittelt.
Ältere Patienten: Es ist keine altersbezogene Dosisanpassung von POMALYST erforderlich. Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erlitten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Pneumonie als Patienten unter 65 Jahren.
Nieren- und Leberfunktionsstörung: Pomalidomid wird in der Leber verstoffwechselt. Pomalidomid und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Der Einfluss von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Pomalidomid wurde bisher nicht geprüft. Patienten mit einem Serumkreatininwert von >3,0 mg/dl sollten POMALYST nicht einnehmen. Patienten mit einem Serumbilirubinwert von >2,0 mg/dl und AST/ALT >3,0 x ULN sollten POMALYST nicht einnehmen.
Bitte beachten Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen, einschließlich gerahmte WARNHINWEISE, KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN und NACHTEILIGE REAKTIONEN.
POMALYST (Pomalidomid) ist für den Einsatz bei Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die sich mindestens zwei früheren Therapien unterzogen haben, darunter auch Lenalidomid und Bortezomib, und bei denen die Krankheit nach bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist. Die Zulassung beruht auf der Ansprechrate. Klinische Vorteile, wie längere Überlebenszeit oder Verbesserung von Symptomen, wurden nicht überprüft.
Über Celgene
Die Celgene Corporation hat ihren Hauptsitz in Summit im US-Bundesstaat New Jersey und ist ein integriertes, weltweit tätiges Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung. Celgene International Sàrl, ansässig in Boudry im Schweizer Kanton Neuenburg, ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft und der internationale Hauptgeschäftssitz der Celgene Corporation. Weitere Informationen finden Sie auf der Website des Unternehmens unter www.celgene.com.
Zukunftsbezogene Aussagen
Diese Mitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, bei denen es sich im Allgemeinen um Aussagen handelt, die keine historischen Fakten darstellen. Zukunftsbezogene Aussagen sind an Wörtern wie „erwartet“, „geht davon aus“, „ist überzeugt“, „beabsichtigt“, „schätzt“, „plant“, „wird“, „Ausblick“ und ähnlichen Ausdrücken erkennbar. Die zukunftsbezogenen Aussagen beruhen auf den gegenwärtigen Plänen, Schätzungen, Annahmen und Prognosen der Geschäftsleitung und geben nur den Stand der Dinge zum Zeitpunkt ihrer Veröffentlichung wieder. Wir übernehmen keinerlei Verpflichtung zur Aktualisierung zukunftsbezogener Aussagen aufgrund von neuen Informationen oder zukünftigen Ereignissen, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Zukunftsbezogene Aussagen sind mit Risiken und Unsicherheiten behaftet, von denen die meisten schwer vorhersehbar sind und in der Regel nicht unserer Kontrolle unterliegen. Die tatsächlichen Ergebnisse können erheblich von den in den zukunftsbezogenen Aussagen implizierten Ergebnissen abweichen, infolge der Auswirkungen einer Reihe von Faktoren, von denen viele in unserem Jahresbericht auf Formblatt 10-K und in unseren anderen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereichten Berichten ausführlicher beschrieben sind.
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