Celgene setzt Entwicklung von ABRAXANE® (Nab-Paclitaxel) für schwer behandelbare Krebsarten fort
(07.06.2012, Pharma-Zeitung.de) BOUDRY, Schweiz - Copyright by Business Wire - Celgene International Sàrl
Anmeldephase der randomisierten klinischen Phase-III-Studie für metastatierenden Bauchspeicheldrüsenkrebs abgeschlossen
sNDA für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs bei US-amerikanischer Arzneimittelbehörde FDA eingereicht, PDUFA-Datum: 12. Oktober 2012
CALGB 40502 mit neuen Erkenntnissen über optimale Dosierung und Zeitplanung für die Behandlung mit Nab-Paclitaxel bei metastasierendem Brustkrebs
Celgene International Sàrl, ein Tochterunternehmen der Celgene Corporation (NASDAQ: CELG), hat heute mehrere Erfolge in der Entwicklung von ABRAXANE (proteingebundene Paclitaxel-Partikel als injizierbare Suspension) (Albumin-gebunden) zur Behandlung von metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, metastasierendem Brustkrebs und metastasierenden Melanomen bekannt gegeben.
Das Unternehmen hat die Anmeldephase für die bisher größte Phase-III-Studie an Patienten mit metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs abgeschlossen (NCI-Referenznummer der klinischen Studie: NCT00844649). In dieser globalen Studie wurden 861 Patienten randomisiert, die entweder Nab-Paclitaxel plus Gemcitabin oder nur Gemcitabin erhalten. Die Ergebnisse der Studie mit dem primärem Endpunkt der Gesamtüberlebenszeit werden für die zweite Jahreshälfte 2012 erwartet. Der Aufbau der Studie basiert auf den vielversprechenden Ergebnissen einer Phase-I/II-Studie an 67 Patienten, die vom Journal of Clinical Oncology im Dezember 2011 (Von Hoff et al, 2011 JCO) veröffentlicht wurden.
Im Bereich des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses wurden weitere Zulassungsanträge in Japan, Australien und Neuseeland eingereicht, die auf den positiven Ergebnissen der randomisierten Phase-III-Studie basieren. Die Resultate wurden vom Journal of Clinical Oncology online veröffentlicht (Socinski et al, 2012 JCO (epub)). In den USA hat die US-Arzneimittelaufsichtsbehörde (FDA) als PDUFA-Datum den 12. Oktober 2012 bestimmt.
Beim Jahrestreffen 2012 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden Ergebnisse der Studie Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 40502 vorgestellt, die Bevacizumab in Kombination mit Nab-Paclitaxel bei einmal wöchentlicher Verabreichung von 150 mg/m2 evaluiert. Diese Dosierung ist erheblich höher als die zugelassene Dosis-Intensität* (Abstract #CRA1002). Mit der Studie wurde nachgewiesen, dass Bevacizumab plus Nab-Paclitaxel keine Vorteile gegenüber Bevacizumab plus Paclitaxel bietet sowie mit erhöhter Toxizität und frühzeitigeren Behandlungsabbrüchen bei Patienten in Erstbehandlung gegen metastasierenden Brustkrebs (MBC) einhergeht.
Die beim ASCO-Jahrestreffen präsentierten Daten haben keinen Einfluss auf die verfügbaren Daten zur Nab-Paclitaxel-Monotherapie, die eine signifikant höhere Wirksamkeit und ein akzeptables Sicherheitsprofil im Vergleich zu Paclitaxel in einer randomisierten klinischen Phase-III-Studie** aufweist, auf deren Basis Nab-Paclitaxel in mehr als 40 Ländern zur Behandlung von MBC zugelassen wurde.
Celgene wird die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von CALGB 40502 als Grundlage für die nächste Entwicklungsphase von Nab-Paclitaxel zur Anwendung für alle Stadien von Brustkrebs nutzen. Das Unternehmen setzt die Erforschung der molekularen Merkmale von Tumoren fort, über die eine Optimierung der Behandlung möglich ist.
Geplant sind außerdem weitere Studien, an denen mehr als 4.000 Patienten teilnehmen und einer potenziell heilenden neoadjuvanten Behandlungsoption unterzogen werden. In Zusammenarbeit mit Forschern wird das Unternehmen die kürzlich herausgegebenen Branchenrichtlinien der US-amerikanischen Arzneimittelaufsichtsbehörde FDA zur pathologischen Definition des vollständigen Ansprechens (pathological complete response, pCR) als Endpunkt in die neoadjuvante (präoperative) Brustkrebsbehandlung für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren aufnehmen. Durch dieses Verfahren sollen Therapien so zeitnah wie möglich in die Standardbehandlung von Brustkrebs in frühen Stadien integriert werden, um einen maximalen Behandlungserfolg bei vielen Patienten erzielen zu können.
Als Konsequenz der jüngsten Änderungen der Behandlung von metastasierenden Melanomen nimmt Celgene korrelative Analysen in seine laufende randomisierte Phase-III-Studie für Nab-Paclitaxel (wöchentlich 150 mg/m2) als Monotherapie im Vergleich zu Dacarbazin auf, darunter zum BRaF-Mutationsstatus (NCI-Referenznummer der klinischen Studie: NCT00864253). Die Anmeldephase dieser Studie wurde im zweiten Quartal 2011 abgeschlossen.
*Die wöchentliche Dosis von 150 mg/m2 entspricht einer 30-prozentigen Erhöhung gegenüber der zugelassenen Dosisintensität von 260 mg/m2 alle 3 Wochen.
**J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803
Über die Studie CALGB 40502
CALGB 40502 war eine dreiarmige Studie an Patienten in Erstbehandlung gegen metastasierendem Brustkrebs, bei der die Patienten in Behandlungsarme für die Verabreichung von Bevacizumab in Kombination mit Nab-Paclitaxel, Ixabepilon oder Paclitaxel randomisiert wurden. An der Studie nahmen 799 von 900 vorgesehenen Patienten teil (Abstract CRA1002).
ABRAXANE® ist als injizierbare Suspension (proteingebundene Paclitaxel-Partikel als injizierbare Suspension) angezeigt zur Behandlung von Brustkrebs nach einer erfolglosen Kombinations-Chemotherapie bei Metastasenbildung oder einem Rückfall bis zu sechs Monate nach einer adjuvanten Chemotherapie. Sofern nicht kontraindiziert sollte vor der Therapie ein Anthracyclin verabreicht werden.
Wichtige Sicherheitshinweise
WARNUNG – NEUTROPENIE
- ABRAXANE sollte nicht an Patienten mit metastasierendem Brustkrebs verabreicht werden, deren Neutrophilenzahl vor Behandlungsbeginn unter 1.500 Zellen/mm3 liegt. Um das mögliche´ Auftreten einer Knochenmarksuppression zu überwachen, insbesondere Neutropenie, die einen schweren Verlauf nehmen und zu Infektionen führen kann, wird für alle Patienten in ABRAXANE-Behandlung eine häufige Blutbilderstellung empfohlen.
- Hinweis: Eine Eiweißform von Paclitaxel kann die funktionellen Eigenschaften eines Wirkstoffs im Verhältnis zu denen des aufgelösten Wirkstoffs erheblich beeinträchtigen. NICHT DURCH ANDERE PACLITAXEL-FORMULIERUNGEN ERSETZEN.
KONTRAINDIKATIONEN
Neutrophilenzahl
- ABRAXANE sollte nicht an Patienten verabreicht werden, deren Neutrophilenzahl vor Behandlungsbeginn unter 1.500 Zellen/mm3 liegt.
Überempfindlichkeit
- An Patienten, bei denen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf ABRAXANE festgestellt wurden, sollte das Medikament nicht erneut verabreicht werden.
WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Hämatologische Auswirkungen
- Knochenmarksuppression (vor allem Neutropenie) ist eine dosisabhängige und eine dosisbeschränkende Toxizität.
- Um das Auftreten von Myelotoxizität zu überwachen, sollten häufig periphere Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
- Vor Beginn weiterer Behandlungszyklen mit ABRAXANE sollten Patienten eine Neutrophilenzahl > 1.500 Zellen/mm3 und eine Blutplättchenzahl > 100.000 Zellen/mm3 aufweisen.
- Für den Fall einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3 an mindestens 7 Tagen) im Verlauf der ABRAXANE-Behandlung wird eine Reduzierung der Dosis empfohlen.
Nervensystem
- Während einer ABRAXANE-Behandlung kommt es häufig zu einer sensorischen Neuropathie.
- Das Auftreten einer sensorischen Neuropathie ersten oder zweiten Grades erfordert im Allgemeinen keine Änderung der Dosierung.
- Im Fall einer sensorischen Neuropathie dritten Grades sollte die Behandlung bis zum Abklingen auf den ersten oder zweiten Grad unterbrochen und die Dosierung für die gesamte nachfolgende Behandlung reduziert werden.
Leberfunktionsstörungen
- Da die Exposition und Toxizität von Paclitaxel bei Leberfunktionsstörungen erhöht sein kann, ist bei der ABRAXANE-Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen besondere Vorsicht geboten.
- Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Anfangsdosierung reduziert werden.
Humanalbumin
- ABRAXANE enthält Humanalbumin, das aus menschlichem Blut gewonnen wird.
Anwendung während der Schwangerschaft: Schwangerschaftskategorie D
- ABRAXANE kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fötus schädigen.
- Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien für die Behandlung schwangerer Frauen mit ABRAXANE vor.
- Bei einer Einnahme dieses Wirkstoffs während einer Schwangerschaft, oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patienten über die Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter muss nachdrücklich angeraten werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit ABRAXANE zu vermeiden.
Anwendung bei Männern:
- Männer sollten während der Behandlung mit ABRAXANE kein Kind zeugen.
NEBENWIRKUNGEN – randomisierte Studie an Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs
- Ernste kardiovaskuläre Ereignisse, die möglicherweise durch die ABRAXANE-Monotherapie hervorgerufen wurden, traten bei etwa 3 % der Teilnehmerinnen auf. Zu diesen Ereignissen gehörten kardiale Ischämie/Herzinfarkt, Brustschmerzen, Herzstillstand, supraventrikuläre Tachykardie, Ödeme, Thrombosen, Lungenthromboembolie, Lungenembolien und Bluthochdruck.
- Ferner wurden Fälle von Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken berichtet.
- In der randomisierten Studie an Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs gehörten zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) Alopezie (90 %), Neutropenie (80 %, schwere Fälle 9 %), sensorische Neuropathie (71 %, schwere Symptome 10 %), abnormale EKG-Befunde (60 %, Patientinnen mit normalen Ausgangswerten 35 %), Asthenie (47 %, schwere Fälle 8 %), Myalgie/Arthralgie (44 %, schwere Fälle 8 %), AST-Erhöhungen (SGOT) (39 %), alkalische Phosphatase-Erhöhungen (36 %), Anämie (33 %, schwere Fälle 1 %), Übelkeit (30 %, schwere Fälle 3 %), Durchfall (27 %, schwere Fälle < 1 %) und Infektionen (24 %). Weitere Nebenwirkungen der Anmerkung sind Erbrechen (alle Fälle 18 %, schwere Fälle 4 %) und Mukositis (alle Fälle 7 %, schwere Fälle < 1 %). 3 % (7 von 229) der Patientinnen brachen die Behandlung mit ABRAXANE aufgrund einer sensorischen Neuropathie ab.
- Zu den sonstigen nachteiligen Ereignissen gehörten Sehstörungen (13 %, schwere Fälle 1 %), Nierenfunktionsstörungen (11 %, schwere Fälle 1 %), Wassereinlagerung (10 %, schwere Fälle 0 %), Leberfunktionsstörungen (erhöhter Bilirubinspiegel 7 %), Überempfindlichkeitsreaktionen (4 %, schwere Fälle 0 %), kardiovaskuläre Reaktionen (3 %), Thrombozytopenie (2 %, schwere Fälle <1 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (< 1 %). Dehydratation und Fieber wurden ebenfalls berichtet.
Praxiserfahrungen mit ABRAXANE und anderen Paclitaxel-Formulierungen
- Während der ABRAXANE-Behandlung wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
- Nach Markteinführung wurden Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Dysfunktion beobachtet, insbesondere bei Patienten mit einer kardialen Grunderkrankung oder bei einer vorherigen Exposition gegenüber kardiotoxischen Wirkstoffen wie Anthrazyklinen.
- Es wurden Fälle einer Extravasation von ABRAXANE berichtet. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation wird eine engmaschige Beobachtung der ABRAXANE-Injektionsstelle empfohlen, sodass eine Infiltration bei der Wirkstoffverabreichung vermieden werden kann.
WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN WIRKSTOFFEN:
- Mögliche Wechselwirkungen von ABRAXANE mit anderen Wirkstoffen wurden nicht untersucht.
- Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von ABRAXANE mit anderen Arzneimitteln, die CYP2C8 oder CYP3A4 entweder hemmen oder anregen.
ANWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN
Stillende Mütter:
- Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel über die Muttermilch ausgeschieden wird.
- Da viele Wirkstoffe über die Muttermilch ausgeschieden werden sowie aufgrund von potenziellen schweren Nebenwirkungen bei Säuglingen ist entweder das Absetzen des Arzneimittels oder das Abstillen in Betracht zu ziehen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Patienten:
- Die Sicherheit und Wirksamkeit von ABRAXANE bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
Geriatrische Patienten:
- Keine der Toxizitäten war bei Patienten ≥ 65 Jahren, die ABRAXANE erhielten, eindeutig häufiger zu beobachten.
Nierenfunktionsstörungen:
- Die Anwendung von ABRAXANE wurde nicht an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht.
- Patienten mit einem Serum-Bilirubin > 1,5 mg/dL oder Serum-Kreatinin > 2 mg/dL vor Behandlungsbeginn wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
DOSIERUNG UND VERABREICHUNG
- Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Einschränkung der Leberfunktion und Patienten mit schwerer Neutropenie oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Behandlung mit ABRAXANE empfohlen.
Bitte beachten Sie die ausführlichen Verschreibungsinformationen, einschließlich gerahmte WARNHINWEISE, KONTRAINDIKATIONEN, VORSICHTSMASSNAHMEN und NACHTEILIGE REAKTIONEN.
Über Celgene International Sàrl
Celgene International Sàrl mit Sitz in Boudry, Schweizer Kanton Neuchâtel, ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft und die internationale Hauptgeschäftsstelle der Celgene Corporation. Die Celgene Corporation mit Hauptsitz in Summit, New Jersey, ist ein integriertes, global präsentes Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt in der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung. Weitere Informationen sind im Internet auf der Website des Unternehmens www.celgene.com erhältlich.
Zukunftsbezogene Aussagen
Diese Mitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, bei denen es sich im Allgemeinen um Aussagen handelt, die keine historischen Fakten darstellen. Zukunftsbezogene Aussagen sind an Wörtern, wie „erwartet“, „geht davon aus“, „ist überzeugt“, „beabsichtigt“, „schätzt“, „plant“, „wird“, „Ausblick“ und ähnlichen Ausdrücken erkennbar. Die zukunftsbezogenen Aussagen beruhen auf den gegenwärtigen Plänen, Schätzungen, Annahmen und Prognosen der Geschäftsleitung und geben nur den Stand der Dinge mit Datum dieser Pressemitteilung wieder. Wir übernehmen keinerlei Verpflichtung zur Aktualisierung zukunftsbezogener Aussagen aufgrund von neuen Informationen oder zukünftigen Ereignissen, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Zukunftsbezogene Aussagen sind mit Risiken und Unsicherheiten behaftet, von denen die meisten schwer vorhersehbar sind und i. d. R. nicht unserer Kontrolle unterliegen. Die tatsächlichen Ergebnisse können erheblich von den in den zukunftsbezogenen Aussagen implizierten Ergebnissen abweichen, infolge der Auswirkungen einer Reihe von Faktoren, von denen viele in unserem Jahresbericht auf Formblatt 10-K und in unseren anderen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereichten Berichten ausführlich beschrieben sind.
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