Daten aus klinischen Studien zu einer Kombination aus Epacadostat und Opdivo® (Nivolumab) belegen langlebige klinische Reaktionen bei Patienten mit Melanom und Kopf-Hals-Karzinom

(07.06.2017, Pharma-Zeitung.de) WILMINGTON, Delaware und NEW YORK - Copyright by Business Wire - Incyte Corporation and Bristol-Myers Squibb Company

Diese Daten unterstützen eine Fortsetzung des klinischen Entwicklungsprogramms für Epacadostat und Opdivo bei diesen Krebsarten.

Die Kombination von IDO1-Enzymhemmung plus Opdivo wurde von Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren allgemein gut vertragen.

Incyte Corporation (Nasdaq:INCY) und Bristol-Myers Squibb Company (NYSE:BMY) gaben heute aktualisierte Daten aus der laufenden Phase-1/2-Studie ECHO-204 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Epacadostat, einem in der Entwicklung befindlichen oralen selektiven IDO1-Enzymhemmer von Incyte, in Kombination mit Opdivo® (nivolumab), einem PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor von Bristol-Myers Squibb, in verschiedenen fortgeschrittenen soliden Tumoren bekannt. Diese Daten werden heute im Rahmen eines Vortrags auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago (Illinois) vorgestellt werden.



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Wirksamkeitsdaten von Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN), unbehandeltem fortgeschrittenem Melanom (MEL), Ovarialkarzinom (OC) und kolorektalem Karzinom (CRC) werden heute vorgestellt. Die Daten zeigen, dass bei Patienten mit MEL, die mit Epacadostat (100 mg oder 300 mg) plus Nivolumab (n=40) behandelt wurden, die kombinierte objektive Ansprechrate (ORR) 63 Prozent (25/40) betrug, daunter 2 Fälle von vollständigem Ansprechen (CRs) und 23 Fälle von partiellem Ansprechen (PRs), die kombinierte Krankheitsbekämpfungsrate (DCR) betrug 88 Prozent (35/40). Bei zuvor behandelten Patienten mit SCCHN, die mit Epacadostat (100 mg oder 300 mg) plus Nivolumab (n=31) behandelt wurden, betrug die kombinierte ORR 23 Prozent (7/31), darunter 1 CR und 6 PRs, und die kombinierte DCR betrug 61 Prozent (19/31). Ansprechen bei MEL und SCCHN wurden ungeachtet der PD-L1-Expression und des HPV-Status (in SCCHN) beobachtet und alle Reaktionen waren zum Datenstichtag (13. Februar 2017) immer noch zu beobachten.

ECHO-204 Objektive Ansprechraten (ORR), Krankheitsbekämpfungsraten(DCR) und Dauer des Ansprechens (DoR) in MEL and SCCHN

n/N(%)

  MEL   SCCHN

Alle Pat.

 

Epacadostat-Dosis

Alle Pat.

 

Epacadostat-Dosis

Gesamt 100 mg BID   300 mg BID Gesamt 100 mg BID   300 mg BID ORR

25/40(63)

6/6(100)

19/34(56)

7/31(23)1 CR6 PR

1/7(14)

6/24

(25)

2 CR23 PR

alle PR

2 CR17 PR

1 PR

1 CR5 PR

DCR

35/40 6/6 29/34 19/31 2/7 17/24 (88) (100) (85) (61) (29) (71) DoR 25/25 laufende Reaktionen 8/8 laufende Reaktionen   Bereich 1+ bis 41+ Wochen Bereich 8+ bis 32+ Wochen

Epacadostat plus Nivolumab ergab in der nicht ausgewählten Patientenpopulation von refraktärem OC und CRC keinen Hinweis auf Wirksamkeit.

„Die klinischen Reaktionen in der ECHO-204-Studie bei Patienten mit Melanom und SCCHN, die mit einer Kombination aus Epacadostat und Nivolumab behandelt wurden, unterstreichen zusätzlich die Gründe für eine Untersuchung des therapeutischen Nutzens einer IDO1-Enzymhemmung plus PD-1-Blockade‟, sagte Karl Lewis, M.D., Privatdozent, Abteilung für medizinische Onkologie, University of Colorado School of Medicine. „Diese vorläufigen Daten der Phase 1/2 unterstützen eine weitere Untersuchung dieser neuen Immunotherapie-Kombination in den geplannten Phase-3-Programmen.‟

Epacadostat plus Nivolumab wurde von Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren in der Regel gut vertragen. An der Phase 1 (Dosiseskalation) nahmen 36 Patienten teil und es wurden keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Bei den 230 Patienten, die an der Phase 2 teilgenommen haben, waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TRAEs) (≥ 10 Prozent) bei mit Epacadostat 100 mg zweimal täglich (69/230) oder 300 mg zweimal täglich (161/230) und Opdivo behandelten Patienten Hautausschlag (35 Prozent bzw. 32 Prozent), Müdigkeit (23 Prozent bzw. 38 Prozent) und Übelkeit (19 Prozent bzw. 21 Prozent). Hautausschlag war die häufigste TRAE des Grades 3/4 (10 Prozent [Epacadostat 100 mg zweimal täglich] und 15 Prozent [Epacadostat 300 mg zweimal täglich]). TRAEs führten bei 6 Prozent (100 mg) und 12 Prozent (300 mg) der Patienten zum Abbruch. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Über ECHO-204

ECHO-204 (NCT02327078) ist eine Phase-1/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Epacadostat, dem selektiven IDO1-Enzymhemmer von Incyte, in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen, wie Melanom (MEL), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Kolorektalkarzinom (CRC), Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN), Ovarialkarzinom (OC) und B-Zellen-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Hodgkin-Lymphom (HL) (in Phase 2 war DLBCL der einzige zugelassene NHL-Untertyp). Patienten, die zuvor mit Anti-PD-1, PD-L1, Anti-CTLA-4 oder Therapien behandelt wurden, die speziell auf die T-Zellen-Co-Stimulation ausgerichtet waren, waren von dieser Studie ausgeschlossen (außer im Falle von MEL-Probanden, bei denen eine vorherige Anti-CTLA-4 in der Erstlinie zugelassen war). Die Patientenrekrutierung für tumorspezifische Kohorten für Phase 2 (Epacadostat 100 oder 300 mg zweimal täglich + Nivolumab 240 alle 2 Wochen) ist im Gange. Weitere Informationen zu ECHO-204 finden Sie unter https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02327078.

Über Epacadostat (INCB024360)

Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO1) ist ein wichtiges immunosuppressives Enzym, das die anti-tumorale Immunantwort durch die Unterstützung der Erzeugung regulatorischer T-Zellen und die Blockierung der Aktivierung von Effektor-T-Zellen moduliert und dadurch das Tumorwachstum fördert, was den Krebszellen erlaubt, der Überwachung durch das Immunsystem zu entgehen. Epacadostat ist ein in der Entwicklung befindlicher, erster Wirkstoff einer Arzneimittelgruppe und ein hochwirksamer und selektiver oraler Hemmer des IDO1-Enzyms, der die Immun-Mikroumgebung des Tumors reguliert und somit wirksame Tumorabwehrreaktionen wiederherstellt. In einarmigen Studien hat die Kombination von Epacadostat und Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom einen Wirksamkeitsnachweis geliefert. In diesen Studien hat Epacadostat in Kombination mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab oder dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab, im Vergleich zu Studien des Immun-Checkpoint-Inhibitoren allein, die Ansprechraten verbessert.

Bristol-Myers Squibb und Immunonkologie: Vorantreiben der Onkologieforschung

Bei Bristol-Myers Squibb dreht sich alles, was wir tun, um die Patienten. Unsere Vision für die Zukunft der Krebsbehandlung konzentriert sich auf die Erforschung und Entwicklung von transformatorischen immunonkologischen (I-O) Arzneimitteln für schwer zu behandelnde Krebsarten, die die Behandlungsergebnisse für diese Patienten potenziell verbessern könnten.

Mit unserem umfassenden Portfolio an in der Entwicklung befindlichen Wirkstoffen sowie zugelassenen Medikamenten sind wir hinsichtlich des wissenschaftlichen Verständnis der Immunonkologie in einer Vorreiterposition. Unser differenziertes klinisches Entwicklungsprogramm untersucht breite Patientenpopulationen mit mehr als 35 verschiedenen Krebsarten mit 14 Molekülen im klinischen Stadium, die speziell entwickelt wurden, um verschiedene Immunsystemwege anzusprechen. Aufgrund unserer tiefgreifenden Fachkompetenz und der innovativen Konzepte unserer klinischen Studien sind wir in einer guten Position, um I-O/I-O, I-O/Chemotherapie, I-O/zielgerichtete Therapien und I-O/Bestrahlungstherapien für verschiedene Tumore in der Forschung auch weiterhin Pionierarbeit leisten, um ein tieferes Verständnis für die Rolle von Immun-Biomarkern zu entwickeln und herauszufinden, wie die individuelle Tumorbiologie des Patienten im gesamten Verlauf als Leitfaden für Behandlungsentscheidungen verwendet werden kann.

Wir sind uns darüber im Klaren, dass das Versprechen, I-O für die vielen Patienten, die von dieser Therapie profitieren könnten, zur Realität zu machen, nicht nur Innovation unsererseits sondern auch eine enge Zusammenarbeit mit führenden Experten in diesem Bereich erfordert. Unsere Partnerschaften mit Universitäten, staatlichen Stellen, Interessenverbänden und Biotech-Unternehmen unterstützen unser gemeinsames Ziel, der Bereitstellung neuer Behandlungsoptionen zur Weiterentwicklung der Standards der klinischen Praxis.

Über Opdivo

Opdivo ist ein Anti-PD-1-Antikörper Immun-Checkpoint-Inhibitor, der darauf ausgelegt ist, das Immunsystem des Körpers auf einzigartige Weise dabei zu unterstützen, die anti-tumoralen Immunreaktion wiederherzustellen. Durch die Nutzung des körpereigenen Immunsystems zur Bekämpfung des Krebses ist Opdivo bei einer ganzen Reihe von Krebsarten zu einer wichtigen Behandlungsoption geworden.

Das führende globale Entwicklungsprogramm von Opdivo basiert auf der wissenschaftlichen Expertise von Bristol-Myers Squibb im Bereich der Immunonkologie und umfasst eine Vielzahl von klinischen Studien in allen Phasen, einschließlich Phase 3, zu einer Vielzahl von Krebsarten. Bisher wurden mehr als 25.000 Patienten für die Teilnahme an dem klinischen Entwicklungsprogramm von Opdivo gewonnen. Die Opdivo-Studien haben dazu beigetragen, ein tiefergehendes Verständnis der potenziellen Rolle von Biomarkern in der Behandlung von Patienten zu gewinnen, insbesondere hinsichtlich der Frage, inwieweit Patienten über das gesamte Kontinuum der PD-L1-Expression von Opdivo profitieren können.

Im Juli 2014 war Opdivo der weltweit erste PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der eine Zulassung erhalten hat. Opdivo ist aktuell in mehr als 57 Ländern zugelassen, u. a. in den USA, der Europäischen Union und in Japan. Im Oktober 2015 war die aus Opdivo und Yervoy bestehende Kombinationstherapie des Unternehmens die erste immunonkologische Kombinationstherapie, die die Zulassung zur Behandlung von metastasierendem Melanom erhielt, und ist nun in mehr als 47 Ländern wie den USA und der Europäischen Union zugelassen.

INDIKATIONEN FÜR OPDIVO UND YERVOY UND WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

INDIKATIONEN

OPDIVO® (Nivolumab) als Einzelwirkstoff ist für die Behandlung von Patienten mit BRAF V600 mutations-positivem, inoperablem oder metastasierendem Melanom indiziert. Diese Indikation wurde im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf Basis von progressionsfreiem Überleben zugelassen. Eine Fortsetzung der Zulassung für diese Indikation kann von einer Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den konfirmatorischen Studien abhängen.

OPDIVO® (Nivolumab) als Einzelwirkstoff ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit BRAF V600 (Wildtyp) inoperablem oder metastasierendem Melanom.

OPDIVO® (Nivolumab), in Kombination mit YERVOY® (Ipilimumab), ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom. Diese Indikation wurde im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf Basis von progressionsfreiem Überleben zugelassen. Eine Fortsetzung der Zulassung für diese Indikation kann von einer Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den konfirmatorischen Studien abhängen.

OPDIVO® (Nivolumab) ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit Progression bei oder nach einer platinbasierten Chemotherapie. Patienten mit EGFR- oder ALK- genomischen Tumoraberrationen sollten vor Erhalt von OPDIVO eine Krankheitsprogression bei einer FDA-zugelassenen Therapie für diese Aberrationen erfahren haben.

OPDIVO® (Nivolumab) ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC), die zuvor eine antiangiogene Therapie durchgemacht haben.

OPDIVO® (Nivolumab) ist indiziert für die Behandlung von Patienten über 18 Jahren mit klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL), nach Rezidiv oder Progression nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) und Brentuximab Vedotin oder nach drei oder mehr systematischen Therapielinien, zu denen u. a. autologe HSCT zählte. Diese Indikation wurde im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf Basis von progressionsfreiem Überleben zugelassen. Eine Fortsetzung der Zulassung für diese Indikation kann von einer Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den konfirmatorischen Studien abhängen.

OPDIVO® (Nivolumab) ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN) mit Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Therapie.

OPDIVO® (nNivolumab) ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelcellkarzinom, die eine Krankheitsprogression während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder aber eine Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit platin-basierter Chemotherapie erlitten haben. Diese Indikation wurde im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf Basis von progressionsfreiem Überleben zugelassen. Eine Fortsetzung der Zulassung für diese Indikation kann von einer Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den konfirmatorischen Studien abhängen.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

WARNUNG: IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN

YERVOY kann schwere und tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen hervorrufen. Diese immunvermittelten Nebenwirkungen können jedes Organsystem betreffen; zu den häufigsten schweren immunvermittelten Nebenwirkungen zählen Enterokolitis, Hepatitis, Dermatitis (einschließlich toxische epidermale Nekrolyse), Neuropathie und Endokrinopathie. Die Mehrheit dieser immunvermittelten Nebenwirkungen traten ursprünglich während der Behandlung auf, aber in einer Minderheit der Fälle traten sie Wochen oder Monate nach dem Absetzen von YERVOY auf.

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Enterokolitis, Dermatitis, Neuropathie und Endokrinopathie zu untersuchen und die klinische Chemie einschließlich Leberfunktionstests (LFTs), adrenokortikotroper Hormonspiegel (ACTH) und Schilddrüsenfunktionstests sollte bei Studienbeginn und vor jeder Dosis evaluiert werden.

Bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen ist YERVOY dauerhaft abzusetzen und eine hochdosierte systemische Kortikosteroid-Therapie einzuleiten.

Immunvermittelte Pneumonitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Pneumonitis hervorrufen. Es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang gemeldet. Patienten sind mittels Röntgenaufnahmen auf Anzeichen für und Symptome von Pneumonitis zu überwachen. Bei Pneumonitis Grad 2 oder schwerer sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Grad 3 oder 4 ist das Mittel dauerhaft abzusetzen und bei Grad 2 ist es bis zur Auflösung auszusetzen. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhalten, sind Fälle von immunvermittelter Pneumonitis mit tödlichem Ausgang aufgetreten. Immunvermittelte Pneumonitis wurde in 3,1 % (61/1994) der Patienten gemeldet. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten, trat die immunvermittelte Pneumonitis in 6 % (25/407) der Patienten auf.

In Checkmate 205 und 039 trat eine Pneumonitis, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, in 6,0 % (16/266) der Patienten auf OPDIVO auf. Eine immunvermittelte Pneumonitis trat in 4,9 % (13/266) der Patienten auf OPDIVO auf: Grad 3 (n=1) und Grad 2 (n=12).

Immunvermittelte Kolitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Kolitis hervorrufen. Patienten sind auf Anzeichen für und Symptome von Kolitis zu überwachen. Kortikosteroide sind bei Kolitis Grad 2 (bei einer Dauer von mehr als 5 Tagen), 3 oder 4 zu verabreichen. Bei Grad 2 oder 3 ist die OPDIVO-Monotherapie auszusetzen und bei Grad 4 oder bei rezidivierender Kolitis nach Wiedereinnahme von OPDIVO ist das Mittel dauerhaft abzusetzen. Bei einer Verabreichung mit YERVOY sind OPDIVO und YERVOY bei Grad 2 auszusetzen und bei Grad 3 oder 4 oder rezidivierender Kolitis sind sie dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhalten, trat eine immunvermittelte Kolitis in 2,9 % (58/1994) der Patienten auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten, trat eine immunvermittelte Kolitis in 26 % (107/407) der Patienten auf, wobei es in drei Fällen zu einem tödlichen Ausgang kam.

In einer separaten Phase-3-Studie zu YERVOY 3 mg/kg traten in 34 (7 %) Patienten schwere, lebensbedrohliche oder tödliche (Diarrhoe von ≥7 Stuhlgängen über Studienbeginn, Fieber, Ileus, peritoneale Anzeichen; Grad 3-5) immunvermittelte Fälle von Enterokolitis auf. Von allen mit YERVOY behandelte Patienten in dieser Studie (n=511) haben 5 (1 %) eine Darmperforation entwickelt, 4 (0,8 %) sind infolge von Komplikationen verstorben und 26 (5 %) wurden mit schwerer Enterokolitis ins Krankenhaus eingewiesen.

Immunvermittelte Hepatitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Hepatitis hervorrufen. Patienten sind vor und periodisch während der Behandlung auf anormale Lebertests hin zu überwachen. Eine Verabreichung von Kortikosteroiden ist bei Transaminaseerhöhungen Grad 2 oder höher angezeigt. Bei Grad 2 ist die Verabreichung auszusetzen und bei einer immunvermittelten Hepatitis Grad 3 oder 4 ist die Verabreichung dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhalten, trat eine immunvermittelte Hepatitis in 1,8 % (35/1994) der Patienten auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten, trat eine immunvermittelte Hepatitis in 13 % (51/407) der Patienten auf.

In einer separaten Phase-3-Studie zu YERVOY 3 mg/kg trat in 8 (2 %) der Patienten eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Hepatotoxizität (AST oder ALT-Erhöhungen > 5 x der normalen Obergrenze oder Bilirubin-Erhöhungen insgesamt > 3 x der normalen Obergrenze; Grad 3-5) mit tödlicher Leberinsuffizienz in 0,2 % und einer Krankenhauseinweisung in 0,4 % der Patienten auf.

Immunvermittelte Neuropathien

In einer separaten Phase-3-Studie zu YERVOY 3 mg/kg wurde 1 Fall von Guillain-Barré-Syndrom mit tödlichem Ausgang und 1 Fall einer schweren (Grad 3) peripheren Neuropathie des motorischen Nervensystems gemeldet.

Immunvermittelte Endokrinopathien

OPDIVO kann eine immunvermittelte Hypophysitis, eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz, Autoimmun-Erkrankungen der Schilddrüse und Diabetes mellitus Typ 1 hervorrufen. Patienten sind vor der Behandlung und periodisch während der Behandlung auf Anzeichen für und Symptome von Hypophysitis und Nebenniereninsuffizienz, vor der Behandlung und periodisch während der Behandlung auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf Hyperglykämie zu überwachen. Verabreichung von Hormonersatz wenn klinisch indiziert und von Kortikosteroiden bei Hypophysitis Grad 2 oder höher. Aussetzung bei Grad 2 oder 3 und dauerhafte Absetzung bei Hypophysitis Grad 4. Bei Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 ist die Verabreichung von Kortikosteroiden angezeigt. Aussetzung bei Grad 2 oder 3 und dauerhafte Absetzung bei Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4. Bei Hypothyreose ist die Verabreichung von Hormonersatz angezeigt. Bei Hypothyreose ist eine medizinische Behandlung einzuleiten. Bei Hyperglykämie Grad 3 ist OPDIVO auszusetzen und bei Grad ist die Verabreichung dauerhaft abzusetzen.

Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten, trat in 0,6 % (12/1994) der Patienten eine Hypophysitis auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten trat eine Hypophysitis in 9 % (36/407) der Patienten auf. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten trat in 1 % (20/1994) der Patienten eine Nebenniereninsuffizienz auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten, trat eine Nebenniereninsuffizienz in 5 % (21/407) der Patienten auf. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten, traten eine Hypothyreose oder Thyreoiditis, die zu Hypothyreose führte, in 9 % (171/1994) der Patienten auf. Hyperthyreoidismus trat in 2,7 % (54/1994) der Patienten auf, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten, traten eine Hypothyreose oder Thyreoiditis, die zu Hypothyreose führte, in 22 % (89/407) der Patienten auf. Hyperthyreoidismus trat in 8 % (34/407) der Patienten auf, die OPDIVO mit YERVOY erhielten. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten, trat Diabetes in 0,9 % (17/1994) der Patienten auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten, trat Diabetes in 1,5 % (6/407) der Patienten auf.

In einer separaten Phase-3-Studie zu YERVOY 3 mg/kg traten in 9 (1,8 %) Patienten schwere bis lebensbedrohliche immunvermittelte Endokrinopathien (die eine Krankenhauseinweisung oder einen dringenden medizinischen Eingriff erforderten oder alltägliche Verrichtungen behinderten; Grad 3-4) auf. Alle 9 Patienten litten an Hypophyseninsuffizienz und einige wiesen weitere begleitenden Endokrinopathien wie Nebenniereninsuffizienz, Hypogonadismus und Hypothyreose auf. 6 der 9 Patienten wurden mit schweren Endokrinopathien ins Krankenhaus eingewiesen.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

OPDIVO kann eine immunvermittelte Nephritis hervorrufen. Patienten sind vor und während der Behandlung auf eine erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Serum zu untersuchen. Bei erhöhter Kreatinin-Konzentrationen im Serum (Grad 2-4) sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Grad 2 oder 3 ist OPDIVO auszusetzen und bei erhöhter Kreatinin-Konzentrationen im Serum von Grad 4 ist es dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten, traten eine immunvermittelte Nephritis bzw. eine Nierenfunktionsstörung in 1,2 % (23/1994) der Patienten auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY einnahmen, trat in 2,2 % (9/407) der Patienten eine immunvermittelte Nephritis bzw. eine Nierenfunktionsstörung auf.

Immunvermittelte unerwünschte Hautreaktionen und Dermatitis

OPDIVO kann einen immunvermittelten Hautausschlag, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), verursachen, die in manchen Fällen einen tödlichen Ausgang nehmen. Bei Hautauschlag des Grades 3 oder 4 sind Kortikosteroide zu verabreichen. Das Mittel ist bei einem Hautausschlag des Grades 3 auszusetzen und bei Grad 4 dauerhaft abzusetzen. Bei Symptomen von oder Anzeichen für SJS oder TEN ist OPDIVO auszusetzen und der Patient zur Beurteilung und Behandlung an einen Facharzt zu überweisen; bei Bestätigung des Verdachts ist das Mittel dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten, trat in 9 % (171/1994) der Patienten ein immunvermittelter Hautausschlag auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY einnahmen, trat ein immunvermittelter Hautausschlag in 22,6 % (92/407) der Patienten auf.

In einer separaten Phase-3-Studie zu YERVOY 3 mg/kg trat in 13 (2,5 %) der Patienten eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche immunvermittelte Dermatitis (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder ein Hautausschlag, der durch dermale Ulzerationen in voller Stärke oder nekrotische, blasenförmige oder hämorrhagische Erscheinungsformen verschlimmert wird; Grad 3-5) auf. 1 (0,2 %) Patient verstarb in Folge einer toxischen epidermalen Nekrolyse. 1 weiterer Patient musste mit einer schweren Dermatitis ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Immunvermittelte Enzephalitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Enzephalitis hervorrufen. Eine Evaluierung von Patienten mit neurologischen Symptomen kann unter anderem eine Konsultation mit einem Neurologen, ein Hirn-MRT und eine Lumbalpunktion umfassen. Bei Patienten mit neu einsetzenden mässigen bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen ist OPDIVO auszusetzen, um eine Evaulierung durchzuführen und andere Ursachen auszuschließen. Wenn andere Ätiologien ausgeschlossen wurden sind Kortikosteroide zu verabreichen und bei immunvermittelter Enzephalitis ist OPDIVO dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhalten, trat eine Enzephalitis in 0,2 % (3/1994) der Patienten auf. Eine tödliche limbische Enzephalitis trat in einem Patienten nach 7,2 Monaten Exposition auf, obwohl OPDIVO abgesetzt und Kortikosteroide verabreicht wurden. Eine Enzephalitis trat in einem Patienten nach 1,7 Monaten Exposition auf, der OPDIVO mit YERVOY (0,2 %) einnahm.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Basierend auf der Schwere der Nebenwirkungen ist die Behandlung auszusetzen oder dauerhaft abzubrechen und eine hochdosierte Kortikisteroidgabe zu verabreichen und gegebenenfalls eine Hormonersatztherapie einzuleiten. Im Laufe der klinischen Studien zu OPDIVO sind die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen in < 1,0 % der Patienten aufgetreten, die OPDIVO erhielten: Uveitis, Iritis, Pankreatitis, Fazialis- und Abducensparese, Demyelierung, Polymyalgia rheumatica, Autoimmunneuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Hypophyseninsuffizienz, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Gastritis, Duodenitis, Sarkoidose , histozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto-Lymphadenitis), Myositis, Myocarditis, Rhabdomyolyse, motorische Dysfunction, Vasculitis und Myasthenie-Syndrom.

Infusionsreaktionen

OPDIVO kann schwere Infusionsreaktionen hervorrufen, die in klinischen Studien in < 1,0 % der Patienten beobachtet wurden. Bei Patienten mit Infusionsreaktionen Grad 3 oder 4 ist OPDIVO auszusetzen. Bei Patienten mit Infusionsreaktionen Grad 1 oder 2 ist die Infusion zu unterbrechen bzw. die Infusionsgeschwindigkeit zu reduzieren. Bei Patienten, die eine OPDIVO-Monotherapie erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen in 6,4 % (127/1994) der Patienten auf. Bei Patienten, die OPDIVO mit YERVOY erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen in 2,5 % (10/407) der Patienten auf.

Komplikationen mit allogener HSCT nach OPDIVO

Komplikationen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten auf, die nach OPDIVO eine allogene HSCT erhielten. Es wurden Ergebnisse von 17 Patienten aus Checkmate 205 und 039 untersucht, die sich nach dem Absetzen von OPDIVO einer allogenen HSCT unterzogen (15 mit einer Behandlung von reduzierter Intensität, 2 mit myeloablativer Behandlung). Fünfunddreißig Prozent (6/17) der Patienten starben infolge der Komplikationen einer allogenen HSCT nach OPDIVO. Es gab fünf Todesfälle im Rahmen einer schweren oder refraktären Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD). Eine GVHD Grad 3 oder höher wurde in 29 % (5/17) der Patienten beobachtet. Eine hyperakute GVHD wurde bei 20 % (n=2) der Patienten festgestellt. Ein fiebriges Syndrom, das ohne eine identifizierte infektiöse Ursache die Verabreichung von Steroiden erforderte, trat in 35 % (n=6) der Patienten auf. Zwei Fälle von Enzephalitis wurden gemeldet: eine lymphozytäre Enzephalitis ohne identifizierte infektiöse Ursache Grad 3 (n=1) und eine vermutete virale Enzephalitis Grad 3 (n=1). Eine venöse okklusive Leberkrankheit (VOD) wurde bei einem Patienten gemeldet, der eine allogene HSCT von reduzierter Intensität erhalten hatte, und an GVHD und an Multiorganversagen gestorben ist. Es wurden weitere Fälle von hepatischer VOD nach allogener HSCT von reduzierter Intensität bei Patienten mit Lymphomen gemeldet, die vor der Transplantation PD-1-Rezeptor-Blocker-Antikörper erhalten hatten. Es wurden auch Fälle von hyperakuter GVHD mit tödlichem Ausgang gemeldet. Diese Komplikationen können trotz zwischenzeitlicher Behandlung zwischen PD-1-Blockade und allogener HSCT auftreten.

Ein engmaschiges Therapiemonitoring sollte erfolgen, um frühe Anzeichen von transplantationsbedingten Komplikationen wie hyperakuter GVHD, schwerer (Grad 3 bis 4) akuter GVHD, steroidgabeerforderndem fiebrigen Syndrom, hepatische VOD sowie anderen immunvermittelten Nebenwirkungen zu erkennen und unverzüglich eingreifen zu können.

Embryofetale Toxizität

Aufgrund ihres Wirkmechanismus können OPDIVO und YERVOY bei Verabreichung an Schwangere zu Missbildungen des ungeborenen Lebens führen. Schwangere sind über das potenzielle Risiko für das ungeborene Leben aufzuklären. Frauen im gebärfähigen Alter sollte die Verwendung von wirksamen Verhütungsmitteln während der Behandlung mit OPDIVO oder YERVOY empfohlen werden, die für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von OPDIVO fortzusetzen ist.

Laktation

Es ist nicht bekannt, ob OPDIVO oder YERVOY in Muttermilch vorliegt. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, über Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials für schwere Nebenwirkungen in gestillten Säuglingen im Rahmen einer OPDIVO-enthaltenden Behandlung, wird Frauen empfohlen, das Stillen während der Behandlung auszusetzen. Frauen sollte empfohlen werden, während einer Behandlung mit YERVOY und in den drei Monaten nach der letzten Dosism nicht zu stillen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

In Checkmate 037 traten in 41 % der Patienten (n=268), die OPDIVO erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen Grad 3 und 4 traten in 42 % der Patienten auf OPDIVO auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 und 4, die in 2 % bis < 5 % der Patienten auf OPDIVO gemeldet wurden zählten: Abdominalschmerzen, Hyponatriämie, erhöhte Aspartataminotransferase und erhöhte Lipase. In Checkmate 066 traten in 36 % der Patienten (n=206) auf OPDIVO schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen Grad 3 und 4 traten in 41 % der Patienten auf OPDIVO auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 und 4, die in ≥ 2 % der Patienten auf OPDIVO gemeldet wurden, zählten eine Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (3,9 %) und Diarrhoe (3,4 %). In Checkmate 067 traten schwerwiegende Nebenwirkungen (73 % und 37 %), Nebenwirkungen, die zum Abbruch (43 % und 14 %) oder zu Dosierungsverzögerungen (55 % und 28 %) und Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 (72 % und 44 %) führten alle häufiger als in dem Arm mit OPDIVO plus YERVOY (n=313) als in dem OPDIVO-Arm (n=313) der Studie auf. Die häufigste (≥ 10 %) schwerwiegende Nebenwirkung im Arm mit OPDIVO plus YERVOY bzw. im OPDIVO-Arm waren jeweils Diarrhoe (13 % und 2,6 %), Kolitis (10 % und 1,6 %) und Pyrexie (10 % und 0,6 %). In Checkmate 017 und 057 traten schwerwiegende Nebenwirkungen in 46 % der Patienten mit OPDIVO (n=418) auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in mindestens 2 % der Patienten auf OPDIVO gemeldet wurden, zählten Pneumonie, Lungenembolie, Dyspnoe, Pyrexie, Pleuraerguss, Pneumonitis sowie Lungenversagen. In Checkmate 025 traten schwerwiegende Nebenwirkungen in 47 % der Patienten auf OPDIVO (n=406) auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in ≥ 2 % der Patienten gemeldet wurden, zählten akute Nierenschädigungen, Pleuraerguss, Pneumonie, Diarrhoe und Hyperkalzämie. In Checkmate 205 und 039 traten schwerwiegende Nebenwirkungen, die zum Abbrauch führten, in 7 % und, die zu Dosisverzögerungen führten, in 34 % der Patienten (n=266) auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in 26 % der Patienten auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in ≥ 1 % der Patienten gemeldet wurden, zählten Pneumonie, infusionsbedingte Reaktionen, Pyrexie, Kolitis oder Diarrhoe, Pleuraerguss, Pneumonitis und Hautausschlag. Elf Patienten starben in Folge anderer Ursachen als einer Krankheitsprogression: 3 nach Nebenwirkungen innerhalb von 30 Tagen nach der letzten OPDIVO-Dosis, 2 an Infektionen 8 bis 9 Monate nach der letzten Dosis von OPDIVO und 6 nach Komplikationen von allogener HSCT.  In Checkmate 141 traten schwerwiegende Nebenwirkungen in 49 % der Patienten auf OPDIVO auf.  Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in mindestens 2 % der Patienten auf OPDIVO gemeldet wurden, zählten Pneumonie, Dyspnoe, Lungenversagen, Atemwegsinfektion und Sepsis. In Checkmate 275 traten schwerwiegende Nebenwirkungen in 54 % der Patienten auf OPDIVO (n=270) auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in mindestens 2 % der Patienten auf OPDIVO gemeldet wurden, zählten Harnwegsinfektion, Sepsis, Diarrhoe, Dünndarmverschluss und eine allgemeine Verschlechterung des physischen Gesundheitszustands.

Häufige Nebenwirkungen

In Checkmate 037 war die häufigste zu OPDIVO (n=268) gemeldete Nebenwirkung (≥ 20 %) ein Hautausschlag (21 %). In Checkmate 066 waren die häufigsten zu OPDIVO (n=206) ggü. Dacarbazin (n=205) gemeldeten Nebenwirkungen Müdigkeit (49 % ggü. 39 %), muskuloskelettale Schmerzen (32 % ggü. 25 %), Hautausschlag (28 % ggü. 12 %) und Pruritus (23 % ggü. 12 %). In Checkmate 067 waren die häufigsten (≥ 20 %) gemeldeten Nebenwirkungen im Arm mit OPDIVO plus YERVOY (n=313) Müdigkeit (59 %), Hautausschlag (53 %), Diarrhoe (52 %), Übelkeit (40 %), Pyrexie (37 %), Erbrechen (28 %) und Dyspnoe (20 %). Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen im OPDIVO-Arm (n=313) waren Müdigkeit (53 %), Hautausschlag (40 %), Diarrhoe (31 %) und Übelkeit (28 %). In Checkmate 017 und 057 waren die häufigsten (≥20%) gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten auf OPDIVO (n=418) Müdigkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Husten, Dyspnoe und verminderter Appetit. In Checkmate 025 waren die häufigsten (≥ 20 %) gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten auf OPDIVO (n=406) ggü. Everolimus (n=397) asthenische Erkrankungen (56 % ggü. 57 %), Husten (34 % ggü. 38 %), Übelkeit (28 % ggü. 29 %), Hautausschlag (28 % ggü. 36 %), Dyspnoe (27 % ggü. 31 %), Diarrhoe (25 % ggü. 32 %), Obstipation (23 % ggü. 18 %), verminderter Appetit (23 % ggü. 30 %), Rückenschmerzen (21 % ggü. 16 %) und Arthralgie (20 % ggü. 14 %). In Checkmate 205 und 039 waren die häufigsten (≥ 20 %) gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten auf OPDIVO (n=266) Infektionen der oberen Atemwege (44 %), Müdigkeit (39 %), Husten (36 %), Diarrhoe (33 %), Pyrexie (29 %), muskuloskelettale Schmerzen (26 %), Hautausschlag (24 %), Übelkeit (20 %) und Pruritus (20 %). In Checkmate 141 waren die häufigsten (≥ 10 %) gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten auf OPDIVO Husten und Dyspnoe in einer höheren Inzidenz als vom Prüfarzt erwartet. In Checkmate 275 waren die häufigsten (≥ 20 %) gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten auf OPDIVO (n=270) Müdigkeit (46 %), muskuloskelettale Schmerzen (30 %), Übelkeit (22 %) und verminderter Appetit (22 %).

In einer separaten Phase-3-Studie zu YERVOY 3 mg/kg waren die häufigsten (≥ 5 %) gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten auf YERVOY 3 mg/kg Müdigkeit (41 %), Diarrhoe (32 %), Pruritus (31 %), Hautausschlag (29 %) und Kolitis (8 %).

Bitte lesen Sie die vollständigen US-amerikanischen Verschreibungsinformationen für OPDIVO und YERVOY, einschließlich Black-Box-Warnung bezüglich immunvermittelter unerwarteter Nebenwirkungen für YERVOY.

Über Incyte

Incyte Corporation ist ein in Wilmington (Delaware) ansässiges biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Erforschung, Entwicklung sowie Vermarktung von urheberrechtlich geschützten Therapeutika konzentriert. Weitere Informationen zu Incyte finden Sie auf der Website des Unternehmens unter www.incyte.com.

Folgen Sie @Incyte auf Twitter unter https://twitter.com/Incyte.

Über die Zusammenarbeit zwischen Bristol-Myers Squibb und Ono Pharmaceutical

Im Jahr 2011 hat Bristol-Myers Squibb durch eine Kooperationsvereinbarung mit Ono Pharmaceutical Co. seine territorialen Rechte zur Entwicklung und Vermarktung von Opdivo weltweit ausgedehnt, mit Ausnahme von Japan, Südkorea und Taiwan, wo sich Ono zu dem Zeitpunkt alle Rechte an dem Wirkstoff vorbehalten hatte. Im Juli 2014 haben Ono und Bristol-Myers Squibb das Übereinkommen zur strategischen Zusammenarbeit der beiden Unternehmen erneut erweitert, um fortan mehrere Immuntherapien gemeinsam zu entwickeln und zu vermarkten – und zwar sowohl als Einzelwirkstoff als auch als Kombinationstherapie – die auf Krebspatienten in Japan, Südkorea und Taiwan ausgerichtet sind.

Über Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb ist eine weltweites biopharmazeutisches Unternehmen, dessen Zielsetzung die Erforschung, Entwicklung sowie Vermarktung von innovativen Arzneimitteln umfasst, die Patienten bei der Überwindung von schwerwiegenden Krankheiten helfen. Weitere Informationen über Bristol-Myers Squibb finden Sie unter BMS.com oder folgen Sie uns auf LinkedIn, Twitter, YouTube und Facebook.

Zukunftsbezogene Aussagen der Incyte Corporation

Mit Ausnahme der hierin enthaltenen historischen Informationen handelt es sich bei den in dieser Pressemitteilung dargelegten Angaben, einschließlich der Aussagen zur Präsentation und Erörterung der Daten aus der Studie ECHO-204 der Unternehmens sowie der geplanten Zulassungsstudien für Epacadostat in Kombination mit Nivolumab, um Vorhersagen, Schätzungen und andere zukunftsbezogene Aussagen. Diese zukunftsbezogenen Aussagen basieren auf den derzeitigen Erwartungen des Unternehmens und unterliegen Risiken und Unabwägbarkeiten, die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergbnisse wesentlich von den Aussagen abweichen, dazu zählen unerwartete Entwicklungen und die Risiken im Zusammenhang mit der Wirsamkeit oder Sicherheit der Entwicklungspipeline des Unternehmens, die Ergebnisse weiterer Forschung und Entwicklung, das hohe Maß an Unsicherheit, das mit den Verfahren der Arzneimittelentwicklung, von klinischen Studien und dem behördlichen Zulassungsverfahren zusammenhängt, andere Markt- oder wirtschaftliche Faktoren sowie Fortschritte der Technik bzw. des Wettbewerbs sowie andere Risiken, die von Zeit zu Zeit in den Berichten enthalten sind, die das Unternehmen bei der US-Börsenaufsicht SEC einreicht, zu denen auch das Formular 10-Q für das Quartal zählt, das am 31. März 2017 zu Ende gegangen ist. Incyte bestreitet jede Absicht und unterliegt keinerlei Verpflichtung diese zukunftsbezogenen Aussagen zu aktualisieren.

Zukunftsbezogene Aussagen von Bristol-Myers Squibb

Diese Pressemitteilung enthält „zukunftsbezogene Aussagen‟ im Sinne des US-amerikanischen „Private Securities Litigation Reform Act‟ von 1995 hinsichtlich der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung von pharmazeutischen Produkten. Solche zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf derzeitigen Erwartungen und beinhalten inhärente Risiken und Ungewissheiten, wie beispielsweise Faktoren, die jederzeit zu Verzögerungen, Ablenkungen oder Änderungen derselben und dazu führen können, dass sich die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den derzeitigen Erwartungen unterscheiden. Es gibt keinerlei Garantien für zukunftsbezogene Aussagen. Zu den Risiken zählt auch, dass es keine Garantie dafür gibt, dass Opdivo oder andere in dieser Pressemitteilung erwähnte Wirkstoffe, die behördliche Zulassung für eine weitere Indikation erhalten. Zukunftsbezogene Aussagen in dieser Pressemitteilung sollten gemeinsam mit anderen Unabwägbarkeiten bewertet werden, denen das Geschäft von Bristol-Myers Squibb unterliegt, insbesondere denen, die im Abschnitt „Cautionary Factors‟ im jährlichen Geschäftsbericht von Bristol-Myers Squibb auf dem Formblatt 10-K für das Jahr, das am 31. Dezember 2016 zu Ende gegangen ist, in unseren Quartalsberichte auf Formblatt 10-Q und unseren aktuellen Berichten auf Formblatt 8-K aufgeführt sind. Bristol-Myers Squibb verpflichtet sich nicht, irgendwelche Aussagen über die Zukunft aufgrund neuer Informationen, künftiger Ereignisse oder sonstiger Dinge zu aktualisieren oder zu korrigieren.

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