EHA-Kongress: Präsentation von retrospektiver Analyse des Gesamtüberlebens bei Berücksichtigung von Patienten-Crossover in Phase-III-Studie für POMALYST®/IMNOVID® (Pomalidomid) bei zuvor behandeltem multiplem Myelom
(15.06.2014, Pharma-Zeitung.de) BOUDRY, Schweiz - Copyright by Business Wire - Celgene International Sàrl
Nach der Datenbereinigung aufgrund des Wechsels von Patienten zum aktiven Behandlungsarm wurde eine erhöhte Differenz beim medianen Gesamtüberleben festgestellt
Wie Celgene International Sàrl, eine hundertprozentige Tochtergesellschaft der Celgene Corporation (NASDAQ: CELG), heute bekannt gab, wurde auf dem 19. Jahreskongress der European Hematology Association eine retrospektive Analyse der Phase-III-Studie MM-003 vorgestellt. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von Pomalidomid plus niedrigdosiertem Dexamethason im Vergleich zu hochdosiertem Dexamethason bei Patienten mit refraktären multiplen Myelomen, die nicht auf Mono- und Kombinationstherapien mit Bortezomib und Lenalidomid angesprochen haben. Pomalidomid wird in den USA unter dem Handelsnamen POMALYST® und in der Europäischen Union unter dem Handelsnamen IMNOVID® vermarktet.
Die primären Daten der MM-003-Studie wurden bereits veröffentlicht (San Miguel et al, Lancet Oncology 2013). Aufgrund der IDMC-Bewertung der abschließenden PFS-Analyse wurden jedoch mehr als 50 Prozent der Patienten, die während der Studie hochdosiertes Dexamethason erhielten, mit Pomalidomid plus niedrigdosiertem Dexamethason weiterbehandelt. Der Zweck dieser retrospektiven Analyse bestand somit in der Bestimmung der Differenz beim Gesamtüberleben beider Studienarme unter Berücksichtigung der Patienten, die den Studienarm wechselten und nachfolgend Pomalidomid plus niedrigdosiertem Dexamethason erhielten.
Über ein zweistufiges Weibull-Verfahren wurden die Gesamtüberlebenszeiten der Patienten im Studienarm mit hochdosiertem Dexamethason neu ermittelt und um die Auswirkungen des Studienarmwechsels rechnerisch bereinigt. Auf diese Weise wurde eine erneute Schätzung der Kaplan-Meier-Kurve ermöglicht. Die bereinigte Gesamtüberlebenszeit bei einer Kombinationstherapie mit Pomalidomid plus niedrigdosiertem Dexamethason betrug 12,7 Monate im Vergleich zu 5,7 Monaten bei einer Behandlung mit hochdosiertem Dexamethason.
Laut der Primäranalyse zählten zu den häufigsten nachteiligen Ereignissen dritten und vierten Grades bei der Kombinationstherapie mit Pomalidomid plus niedrigdosiertem Dexamethason und bei der Monotherapie mit hochdosiertem Dexamethason Neutropenie (48 % bzw. 16 %), Anämie (33 % bzw. 37 %) und Infektionen (30 % bzw. 24 %). Selten traten Fälle von tiefer Venenthrombose oder pulmonaler Embolie (1 % bzw. 0 %) dritten oder vierten Grades auf. Nur 1 Prozent der Patienten jedes Studienarms litten an peripherer Neuropathie dritten oder vierten Grades. Die Häufigkeit der Behandlungsabbrüche aufgrund von nachteiligen Ereignissen betrug 9 bzw. 10 Prozent.
Über MM-003
Im Rahmen der MM-003 Studie wurden 455 Patienten mit refraktärem multiplem Myelom nach vorhergehender Therapie (progressiver Krankheitsverlauf während der Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der Therapie) und bei denen die Therapie mit Bortezomib und Lenalidomid allein oder in Kombination nicht erfolgreich war, im Verhältnis 2:1 randomisiert für 28-Tages-Zyklen mit Pomalidomid mit 4-mg-Gaben an den Tagen 1-21 plus Dexamethason 40 mg (20 mg für Patienten im Alter von mehr als 75 Jahren) wöchentlich oder Dexamethason 40 mg (20 mg für Patienten im Alter von mehr als 75 Jahren) an den Tagen 1-4, 9-12 und 17-20. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben und zu den sekundären Endpunkten gehörten Gesamtüberlebensdauer, Ansprechrate und Sicherheit.
Über IMNOVID®
Das oral verabreichte Medikament IMNOVID® enthält den IMiDs®-Wirkstoff Pomalidomid. IMNOVID und andere IMiDs-Wirkstoffe werden derzeit in über 100 klinischen Studien untersucht.
In den USA wird Pomalidomid unter dem Handelsnamen POMALYST vermarktet und ist für Patienten mit multiplem Myelom angezeigt, die mindestens zwei vorherige Behandlungen mit Lenalidomid und Bortezomib erhalten haben und bei denen bis zu 60 Tage nach Abschluss der letzten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung festgestellt wurde. Die Zulassung basiert auf der Ansprechrate. Der klinische Nutzen wie Verbesserungen der Überlebenszeit oder der Symptome wurden bisher nicht untersucht.
Gesetzlich vorgeschriebene Informationen zu Pomalyst für den US-Markt
Wichtige Sicherheitshinweise
WARNHINWEISE: EMBRYOFÖTALE TOXIZITÄT und VENÖSE THROMBOEMBOLIENEmbryofötale Toxizität
- Während der Schwangerschaft ist POMALYST kontraindiziert. POMALYST ist ein Analogpräparat zu Thalidomid. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt. Es verursacht schwere Missbildungen bei Ungeborenen und kann zum Absterben des Embryos oder Fötus führen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der POMALYST-Therapie zwei Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis vorliegen.
- Schwangerschaftsfähige Frauen müssen während und bis vier Wochen nach Abschluss der POMALYST-Therapie zwei Empfängnisverhütungsmethoden anwenden oder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben.
POMALYST ist nur über das eingeschränkte Vertriebsprogramm POMALYST REMSTM erhältlich.
Venöse Thromboembolien
- Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit POMALYST behandelt werden, treten tiefe Venenthrombosen (TVT) und pulmonale Embolien (PE) auf. In der klinischen Studie wurden prophylaktische thrombosehemmende Maßnahmen ergriffen. Nach Prüfung der zugrundeliegenden Risikofaktoren einzelner Patienten sind prophylaktische Maßnahmen in Betracht zu ziehen.
KONTRAINDIKATIONEN: Schwangerschaft:
- POMALYST kann das ungeborene Kind schädigen und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Therapie schwanger wird, ist die werdende Mutter auf die potenziellen Gefahren für das Ungeborene hinzuweisen.
- Pomalidomid ist ein Analogpräparat zu Thalidomid und wirkt bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während der Organogenese fruchtschädigend (teratogen).
WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryofötale Toxizität
- Schwangerschaftsfähige Frauen dürfen während der POMALYST-Therapie und für mindestens vier Wochen nach Abschluss der Therapie nicht schwanger werden. Sie müssen entweder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben oder 2 zuverlässige Empfängnisverhütungsmittel verwenden, und zwar bereits 4 Wochen vor dem Beginn der POMALYST-Therapie, während der Therapie und jeglicher Unterbrechungen sowie für 4 Wochen nach Absetzen der POMALYST-Therapie. Vor Beginn der Therapie sind 2 Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen.
- Männer: Pomalidomid wurde im Sperma von Patienten, die das Arzneimittel einnehmen, nachgewiesen. Männliche Patienten, die POMALYST einnehmen, müssen darum während der POMALYST-Therapie und für bis zu 28 Tage nach Absetzen von POMALYST bei jedem Sexualkontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter stets ein Latex- oder Kunststoff-Kondom benutzen, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Diese Patienten dürfen kein Sperma spenden.
- Blutspenden: Während der POMALYST-Therapie und für einen Monat nach Absetzen des Arzneimittels dürfen die Patienten kein Blut spenden, da das Blut einer schwangeren Frau gegeben werden könnte, deren Fötus nicht in Kontakt mit POMALYST kommen darf.
POMALYST REMS-Programm
Aufgrund des embryofötalen Risikos ist POMALYST nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm mit Risikoabschätzung und Minderungsstrategien (REMS) namens POMALYST REMS erhältlich. Ärzte und Apotheker müssen sich für dieses Programm zertifizieren lassen. Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen und die Bedingungen erfüllen . Weitere Informationen über das POMALYST REMS-Programm erhalten Sie unter [celgeneriskmanagement.com] oder telefonisch unter der Rufnummer 1-888-423-5436.
Venöse Thromboembolien: Bei Patienten, die POMALYST einnehmen, sind diverse venöse thromboembolische Ereignisse aufgetreten, die als schwerwiegende nachteilige Reaktionen berichtet wurden. In der Studie musste allen Probanden eine Prophylaxe bzw. thrombosehemmende Therapie verabreicht werden. Die Häufigkeit tiefer Venenthrombosen (TVT) oder pulmonaler Embolien (PE) betrug 3 Prozent. Eine Antikoagulationsprophylaxe sollte nach Auswertung der Risikofaktoren jedes Patienten in Betracht gezogen werden.
Hämatologische Toxizität: Neutropenie aller Grade wurde bei 50 Prozent der Patienten berichtet und war das am häufigsten berichtete nachteilige Ereignis 3. oder 4. Grades, gefolgt von Anämie und Thrombozytopenie. Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Dazu ist das Blutbild in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Auf der Basis von klinischen und Laborbefunden wird die Therapie beibehalten oder im Falle von hämatologischen Toxizitäten 3. oder 4. Grades modifiziert. Dosierungsunterbrechungen bzw. -modifikationen werden zur Bewältigung von Neutropenie oder Thrombozytopenie empfohlen.
Überempfindlichkeitsreaktionen: Patienten mit einer Vorgeschichte von schwerwiegenden Überempfindlichkeiten in Verbindung mit Thalidomid oder Lenalidomid waren von der Studie ausgeschlossen, da bei diesen möglicherweise ein erhöhtes Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.
Schwindel und Verwirrungszustände: 18 Prozent der Patienten erlitten Schwindelanfälle und bei 12 Prozent der Patienten traten Verwirrungszustände auf. Bei 1 Prozent der Patienten waren die Schwindelanfälle 3. oder 4. Grades und bei 3 Prozent der Patienten waren die Verwirrungszustände 3. oder 4. Grades. Den Patienten ist anzuraten, sich nicht in Situationen zu begeben, wo Schwindel oder Verwirrungszustände problematisch werden können, und sie sollten ohne angemessene ärztliche Beratung keine sonstigen Arzneimittel einnehmen, die Schwindel oder Verwirrung verursachen können.
Neuropathie: 18 Prozent der Patienten erlitten eine Neuropathie (ca. 9 % periphere Neuropathie). Fälle von Neuropatie 3. oder höheren Grades wurden unter den nachteiligen Reaktionen nicht berichtet.
Risiko primärer Zweitmalignitäten: Bei Patienten, die POMALYST als Prüfpräparat außerhalb des multiplen Myeloms erhielten, wurden Fälle von akuter myeloischer Leukämie berichtet.
NACHTEILIGE REAKTIONEN
In der klinischen Studie MM-002 mit 219 Patienten, die POMALYST allein (n=107) oder POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason (Low-Dose Dex) (n=112) erhielten, ist bei allen Patienten mindestens eine therapiebezogene nachteilige Reaktion aufgetreten.
- In den Studienarmen POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten nachteiligen Reaktionen (≥30 %) Müdigkeit und Asthenie (55 %, 63 %), Neutropenie (52 %, 47 %), Anämie (38 %, 39 %), Verstopfung (36 %, 35 %), Übelkeit (36 %, 22 %), Durchfall (34 %, 33 %), Dyspnoe (34 %, 45 %), Infektionen der oberen Atemwege (32 %, 25 %), Rückenschmerzen (32 %, 30 %) und Pyrexie (19 %, 30 %).
- Bei 90 Prozent der mit POMALYST allein und 88 Prozent der mit POMALYST + Low-Dose Dex behandelten Patienten ist mindestens eine nachteilige Reaktion 3. oder 4. Grades (NCI CTC) aufgetreten.
- In den Studienarmen POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten nachteiligen Reaktionen 3. oder 4. Grades (≥15 %) Neutropenie (47 %, 38 %), Anämie (22 %, 21 %), Thrombozytopenie (22 %, 19 %) und Pneumonie (16 %, 23 %). Bei anderen Toxizitäten 3. oder 4. Grades außer Neutropenie und Thrombozytopenie ist die Therapie zu unterbrechen und nach dem Abklingen der Toxizität auf Grad 2 oder weniger nach ärztlichem Ermessen mit einer um 1 mg niedrigeren Dosis als zuvor wieder aufzunehmen.
- Bei 67 Prozent der mit POMALYST allein und 62 Prozent der mit POMALYST + Low-Dose Dex behandelten Patienten ist mindestens eine therapiebezogene schwerwiegende nachteilige Reaktion aufgetreten.
- In den Studienarmen POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten schwerwiegenden nachteiligen Reaktionen (≥5 %) Pneumonie (14 %, 19 %), Nierenversagen (8 %, 6 %), Dyspnoe (5 %, 6 %), Sepsis (6 %, 3 %), Pyrexie (3 %, 5%), Dehydrierung (5 %, 3 %), Hypercalcämie (5 %, 2 %), Infektionen des Harntraktes (0 %, 5 %) und fieberhafte Neutropenie (5 %, 1 %).
WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN WIRKSTOFFEN
Bisher wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit POMALYST durchgeführt. Pomalidomid wird in erster Linie über CYP1A2 und CYP3A verstoffwechselt. Pomalidomid ist auch ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp). Die gleichzeitige Einnahme von POMALYST mit Arzneimitteln, die stark hemmend oder induzierend auf CYP1A2, CYP3A oder P-gp wirken, ist zu vermeiden. Das Rauchen von Zigaretten kann die Exposition zu Pomalidomid durch CYP1A2-Induktion verringern. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass das Rauchen die Wirksamkeit von Pomalidomid herabsetzen kann.
ANWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN
Schwangere: Sollte die Patientin während der Therapie schwanger werden, ist das Arzneimittel unverzüglich abzusetzen und die Patientin zur weiteren Abklärung und Beratung an einen Gynäkologen/Obstetriker mit Erfahrung in reproduktiven Toxizitäten zu überweisen. Bei Verdacht auf fötale Exposition zu POMALYST benachrichtigen Sie bitte die FDA über das MedWatch-Programm unter der Rufnummer 1-800-332-1088 und auch die Celgene Corporation unter der Rufnummer 1-888-423-5436.
Stillende Mütter: Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Pomalidomid wurde in der Milch von säugenden Ratten ausgeschieden. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund möglicher nachteiliger Reaktionen durch POMALYST bei Säuglingen ist entweder das Abstillen oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von POMALYST bei Patienten unter 18 Jahren wurde bisher nicht ermittelt.
Ältere Patienten: Es ist keine altersbezogene Dosisanpassung von POMALYST erforderlich. Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erlitten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Pneumonie als Patienten unter 65 Jahren.
Nieren- und Leberfunktionsstörung: Pomalidomid wird in der Leber verstoffwechselt. Pomalidomid und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Der Einfluss von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Pomalidomid wurde bisher nicht geprüft. Patienten mit einem Serumkreatininwert von >3,0 mg/dl sollten POMALYST nicht einnehmen. Patienten mit einem Serumbilirubinwert von >2,0 mg/dl und AST/ALT >3,0 x ULN sollten POMALYST nicht einnehmen.
Bitte beachten Sie die ausführlichen US-amerikanischen Verschreibungsinformationen, einschließlich gerahmte WARNHINWEISE, KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN und NACHTEILIGE REAKTIONEN.
POMALYST (Pomalidomid) ist angezeigt für Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens zwei vorherige Behandlungen mit Lenalidomid und Bortezomib erhalten haben und bei denen bis zu 60 Tage nach Abschluss der letzten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung festgestellt wurde. Die Zulassung basiert auf der Ansprechrate, die im Rahmen der klinischen Studie MM-002 ermittelt wurde. Der klinische Nutzen wie Verbesserungen der Überlebenszeit oder der Symptome wurden bisher nicht untersucht.
Über Celgene
Celgene International Sàrl mit Sitz in Boudry im Schweizer Kanton Neuchâtel ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft und die internationale Hauptgeschäftsstelle der Celgene Corporation. Die Celgene Corporation mit Hauptsitz in Summit, New Jersey, ist ein integriertes, global präsentes Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung. Weitere Informationen sind im Internet auf der Website www.celgene.com erhältlich. Folgen Sie uns außerdem auf Twitter: @Celgene.
Zukunftsbezogene Aussagen
Diese Mitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, bei denen es sich im Allgemeinen um Aussagen handelt, die keine historischen Fakten darstellen. Zukunftsbezogene Aussagen sind an Wörtern wie „erwartet“, „geht davon aus“, „ist überzeugt“, „beabsichtigt“, „schätzt“, „plant“, „wird“, „Ausblick“ und ähnlichen Ausdrücken erkennbar. Die zukunftsbezogenen Aussagen beruhen auf den gegenwärtigen Plänen, Schätzungen, Annahmen und Prognosen der Geschäftsleitung und geben nur den Stand der Dinge zum Zeitpunkt ihrer Veröffentlichung wieder. Wir übernehmen keinerlei Verpflichtung zur Aktualisierung zukunftsbezogener Aussagen aufgrund von neuen Informationen oder zukünftigen Ereignissen, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Zukunftsbezogene Aussagen sind mit Risiken und Unsicherheiten behaftet, von denen die meisten schwer vorhersehbar sind und in der Regel nicht unserer Kontrolle unterliegen. Die tatsächlichen Ergebnisse können erheblich von den in den zukunftsbezogenen Aussagen implizierten Ergebnissen abweichen, infolge der Auswirkungen einer Reihe von Faktoren, von denen viele in unserem Jahresbericht auf Formblatt 10-K und in unseren anderen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereichten Berichten ausführlicher beschrieben sind.
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