Erste randomisierte kontrollierte Studie zu portopulmonaler Hypertonie zeigt, dass OPSUMIT® (Macitentan) den pulmonalen Gefäßwiderstand im Vergleich zum Placebo wesentlich verbessert

(17.09.2018, Pharma-Zeitung.de) ALLSCHWIL, Schweiz - Copyright by Business Wire - Actelion Pharmaceuticals

Die PORTICO-Studie zeigte, dass die Sicherheitsergebnisse von Macitentan zur Behandlung von Patienten mit portopulmonaler Hypertonie, einschließlich des hepatischen Sicherheitsprofils, mit den Ergebnissen aus früheren klinischen Studien übereinstimmen

Actelion Pharmaceuticals Ltd, Teil der Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, gab die Ergebnisse der ersten randomisierten, kontrollierten Studie zu portopulmonaler Hypertonie (PoPH) bekannt, die zeigte, dass OPSUMIT® (Macitentan) den pulmonalen Gefäßwiderstand (pulmonary vascular resistance, PVR) im Vergleich zu Placebo wesentlich verbesserte, womit der primäre Endpunkt der Studie erfüllt wurde. Die bei der Tagung der European Respiratory Society (ERS) in Frankreich im Rahmen einer brandaktuellen mündlichen Präsentation vorgestellte Studie zu „PORtopulmonary hypertension Treatment wIth maCitentan – a randOmized clinical trial (PORTICO)“ zeigte, dass die Ergebnisse zur Sicherheit von Macitentan zur Behandlung von PoPH mit den Ergebnissen aus früheren klinischen Studien übereinstimmten.

PoPH ist ein Teilbereich der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH), die mit portaler Hypertonie (erhöhter Blutdruck in der Portalvene)1 in Zusammenhang steht, häufig aufgrund einer Zirrhose2. PoPH findet immer mehr Beachtung, und den bisherigen Erkenntnissen zufolge handelt es sich dabei um die vierthäufigste Form von PAH3. In vielen Fällen werden Patienten mit PoPH erst im Rahmen einer Bewertung für eine Lebertransplantation diagnostiziert. Eine schwere PAH gilt jedoch als Kontraindikation für Lebertransplantationen wegen der schlechten postoperativen Prognose4.

„Die Erkenntnisse aus der PORTICO-Studie sind relevant, weil die Tatsache, dass der pulmonale Gefäßdruck und -widerstand bei Patienten mit PoPH durch die Behandlung gesenkt werden kann, dafür spricht, dass eine Lebertransplantation angesichts einer potenziell besseren Prognose für eine größere Zahl von Patienten in Frage kommt“, so der Leiter der Studie, Dr. med. Olivier Sitbon, PhD, Professor für Lungenheilkunde an der L'Université Paris-Sud. „Die Tatsache, dass das hepatische Sicherheitsprofil von Macitentan bei Patienten mit PoPH mit den Ergebnissen früherer Studien übereinstimmte, ist besonders beruhigend, da PoPH-Patienten von klinischen Studien zu PAH aufgrund von Sicherheitsbedenken häufig ausgeschlossen sind.“

Daten, die den Einsatz von PAH-Therapien bei PoPH begünstigen, sind sehr begrenzt und stammen zumeist aus unverblindeten Einzelcenter-Studien5-7. Bis dato konnte keine randomisierte, kontrollierte klinische Studie zeigen, dass eine zugelassene PAH-Therapie zu einer Verbesserung der Herz-Kreislauf-Hämodynamik bei PoPH führt.

In der PORTICO-Studie8 erhielten Patienten randomisiert einmal täglich 10 mg Macitentan (n=43) oder Placebo (n=42). Nach 12 Wochen Therapie führte Macitentan zu wesentlichen Verbesserungen des Gefäßwiderstands (Erfüllung des primären Endpunkts, 35 % Reduktion gegenüber Placebo, p<0,0001), des durchschnittlich pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP; Macitentan reduzierte mPAP um 5,99 mmHg gegenüber dem Placebo, p<0,0001) und des Herzindex (Macitentan erhöhte den Herzindex um 0,52 L/min/m2 gegenüber Placebo, p=0.0009)9.

Gemessen mittels der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) oder WHO-Funktionsklasse (FC) wurde kein wesentlicher Unterschied zwischen den mit Macitentan behandelten Patienten und der Placebo-Gruppe festgestellt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Macitentan gegenüber Placebo) waren periphere Ödeme (25,6 gegenüber 11,9 %) und Kopfschmerzen (16,3 gegenüber 16,7 %)9.

OPSUMIT ist ein oral verabreichter Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der derzeit für die Behandlung von PAH in Europa und den USA zugelassen ist10,11.

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Hinweise für die Redaktion

ÜBER PORTOPULMONALE HYPERTONIE (PoPH)

PoPH ist eine Form von pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH), die im Zusammenhang mit portaler Hypertonie mit oder ohne zugrundeliegender chronischer Lebererkrankung steht12. Weil jedoch Zirrhose die häufigste Ursache von portaler Hypertonie ist, liegt bei Patienten mit PoPH häufig auch eine fortgeschrittene Lebererkrankung vor2.

Die mit PoPH assoziierten Symptome sind jenen der meisten anderen Formen von PAH ähnlich, wenn nicht gleich. Die Symptome sind nicht spezifisch und können von leichter Atemnot und Müdigkeit bei normaler Alltagsaktivität über Rechtsherzinsuffizienz und schwer eingeschränkter Belastbarkeit bis zu einer verringerten Lebenserwartung reichen4. Die Diagnose von PoPH erfolgt oft erst im Rahmen einer Bewertung für eine Lebertransplantation4, was zu einer erheblichen Verzögerung in Bezug auf Diagnose und Patientenversorgung führen kann.

Bis dato hat sich außer OPSUMIT keine andere zugelassene PAH-Therapie in einer speziellen randomisierten kontrollierten klinischen Studie zu PoPH als vorteilhaft erwiesen.

ÜBER DIE PORTICO-STUDIE9

PORTICO (PORtopulmonary hypertension Treatment wIth maCitentan – a randOmized clinical trial) ist eine prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, doppelt verblindete, multizentrische Parallelgruppen-Phase-IV-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan 10 mg bei Patienten mit PoPH.

In der PORTICO-Studie wurden 85 Patienten mit bestätigter Diagnose von PoPH nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt (10 mg Macitentan oder Placebo) und über einen Zeitraum von 12 doppelt verblindeten Behandlungswochen beobachtet. Die Studie begann im Juni 2015 und wurde im Oktober 2017 abgeschlossen.

Die Studie erfüllte ihren primären Endpunkt. Nach 12 Wochen wurde eine wesentliche Verringerung (35 %) des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) bei den mit Macitentan behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet (geometrisches Mittel [95 % CI]: 0,65 [0,59, 0,72] p<0,0001).

Wie die Studie zeigte außerdem zeigte, hat Macitentan im Vergleich zu Placebo einen relevanten positiven Effekt auf den pulmonal-arteriellen Mitteldruck (mPAP) und Herzindex. Nach 12 Behandlungswochen wurde eine signifikante Verbesserung von mPAP bei Macitentan (Macitentan reduzierte mPAP um 5,99 mmHg) im Vergleich zu Placebo (p<0,0001) festgestellt. Der Herzindex verbesserte sich bei Macitentan um 0,52 L/min/m2 im Vergleich zu Placebo (p=0,0009). Zwischen den Gruppen war kein wesentlicher Unterschied bei der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) oder WHO-Funktionsklasse (FC) im Vergleich zur Baseline-Untersuchung festzustellen.

Macitentan war gut verträglich für diese Patientenpopulation, und die Sicherheit war im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Macitentan aus vorherigen klinischen Studien vergleichbar. Die am häufigsten (>=10 %) berichteten unerwünschten Ereignisse (Macitentan vs. Placebo) waren peripheres Ödem (25,6 % vs. 11,9 %) und Kopfschmerzen (16,3 % vs. 16,7 %). Die durchschnittliche Verringerung des Hämoglobins bei Macitentan betrug 1,8 g/dL. Kein Patient brach die Studie aufgrund von erhöhten Leberenzymwerten ab und nur bei einem mit Macitentan behandelten Patienten wurde Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) von ≥3x über dem normalen Grenzwert beobachtet.

ÜBER OPSUMIT (Macitentan)

OPSUMIT, ein in oraler Verabreichungsform erhältlicher Endothelin-Rezeptor-Antagonist, wurde in einem maßgeschneiderten Wirkstoff-Forschungsverfahren in den Labors von Actelion entwickelt.

In den USA ist OPSUMIT zur Behandlung von PAH, WHO-Gruppe I, zur Verzögerung des Krankheitsverlaufs indiziert11.

Krankheitsverlauf bedeutet hierbei Folgendes: Tod, Behandlungsbeginn mit intravenösen (IV) oder subkutanen Prostanoiden oder eine klinische Verschlechterung der PAH (Verringerung der 6-Minuten-Gehstrecke, Intensivierung der PAH-Symptome und Erfordernis zusätzlicher PAH-Behandlungen). OPSUMIT reduzierte außerdem die Krankenhausaufenthalte bei PAH-Patienten11.

In Europa ist OPSUMIT, als Monotherapie oder in Kombination, für die langfristige Behandlung von PAH bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (FC) II bis III indiziert10.

Die Wirksamkeit von OPSUMIT wurde in einer Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit Symptomen vorwiegend in der WHO-Funktionsklasse II-III nachgewiesen, die im Durchschnitt zwei Jahre lang behandelt wurden. Die Patienten erhielten OPSUMIT als Monotherapie oder in Kombination mit PDE5-Hemmer bzw. inhalierbaren Prostanoiden. Die Teilnehmer litten unter idiopathischer und erblicher PAH, PAH infolge von Bindegewebsstörungen und PAH infolge korrigierter angeborener Herzfehlbildungen10.

Es besteht ein sehr hohes Risiko, dass OPSUMIT schwere Geburtsfehler verursacht. In Europa und den USA ist das Medikament während der Schwangerschaft kontraindiziert10,11. In Europa ist OPSUMIT weiterhin kontraindiziert für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und für Patienten mit Aminotransferase-Werten, die über das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts betragen. Das Medikament empfiehlt sich darüber hinaus nicht für Patienten mit moderater Leberinsuffizienz. Vor Verabreichung von OPSUMIT sollten die Leberenzymwerte untersucht werden10. Patienten sollten auf Anzeichen von Leberverletzungen hin untersucht werden, und eine monatliche Überwachung von ALT und AST wird empfohlen10. In den USA wird OPSUMIT unter einer Risikomanagementstrategie (REMS) vertrieben. Die Baseline-Leberenzymwerte sollten eingeholt, und mit OPSUMIT behandelte Patienten sollten überwacht werden, wo dies klinisch indiziert ist11.

ÜBER ACTELION

Im Juni 2017 wurde Actelion von Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson übernommen. Die führenden, auf dem Markt erhältlichen, differenzierten Medikamente sowie die vielversprechenden Wirkstoffe in den letzten Entwicklungsstadien von Actelion stellen eine Erweiterung und Stärkung des Portfolios von Janssen dar. Janssen erweiterte seinen Forschungsbereich um den Therapieschwerpunkt Lungenhochdruck, um die führende Marktstellung von Actelion auf diesem Gebiet zu behaupten. Erfahren Sie mehr unter www.actelion.com. Folgen Sie uns unter @actelion_com.

ÜBER DIE JANSSEN PHARMACEUTICAL COMPANIES OF JOHNSON & JOHNSON

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson verfolgt das Ziel, eine Welt ohne Krankheiten zu schaffen. Das Unternehmen arbeitet daran, die Lebensqualität von Menschen durch neue und bessere Möglichkeiten zur Vorbeugung, Vermeidung, Behandlung und Heilung von Krankheiten zu erhöhen. Deshalb bringen wir weltweit führende Experten zusammen, um die aussichtsreichsten Forschungsergebnisse weiterzuverfolgen. Wir sind Janssen. Wir arbeiten mit der Welt zusammen, um die Gesundheit aller Menschen zu verbessern. Actelion Pharmaceuticals Ltd gehört zu Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson. Nähere Informationen finden Sie unter www.janssen.com. Folgen Sie uns unter www.twitter.com/JanssenUS und www.twitter.com/JanssenGlobal.

Warnhinweise in Bezug auf zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält nach der Definition des Private Securities Litigation Reform Act von 1995 „zukunftsgerichtete Aussagen“ bezüglich OPSUMIT® (Macitentan). Die Leser werden darauf hingewiesen, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Diese Aussagen stützen sich auf aktuelle Erwartungen zukünftiger Ereignisse. Falls sich zugrunde liegende Annahmen als ungenau erweisen oder bekannte oder unbekannte Risiken oder Ungewissheiten auftreten, können die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den Erwartungen und Prognosen von Actelion Pharmaceuticals Ltd, und irgendwelchen anderen Unternehmen von Janssen Pharmaceutical Companies und/oder Johnson & Johnson abweichen. Risiken und Unsicherheiten sind unter anderem, aber nicht ausschließlich: Probleme und Ungewissheiten, die der Forschung und Entwicklung neuer Produkte innewohnen, einschließlich der Ungewissheit eines klinischen Erfolgs und der Erlangung behördlicher Genehmigungen und Zulassungen; Unsicherheit des kommerziellen Erfolgs; Schwierigkeiten und Verzögerungen bei der Fertigung; Wettbewerb, einschließlich technologischer Fortschritte, neuer Produkte und Patente von Wettbewerbern; Anfechtung von Patenten; Bedenken bezüglich der Effizienz oder Sicherheit des Produkts, die zu Rückrufaktionen oder regulatorischen Maßnahmen führen können; Veränderungen im Verhalten und Ausgabemuster der Käufer von Gesundheitsprodukten und -dienstleistungen; Änderungen anwendbarer Gesetze und Bestimmungen, darunter auch Reformen im Gesundheitswesen weltweit, sowie Trends zu Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen. Eine weitergehende Aufzählung und Beschreibung dieser Risiken, Unwägbarkeiten und anderer Faktoren finden Sie im Jahresbericht von Johnson & Johnson auf Formblatt 10-K für das am 31. Dezember 2017 beendete Geschäftsjahr, einschließlich Abschnitt „Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements“ und „Item 1A. Risk Factors“, dem zuletzt auf Formular 10-Q eingereichten Quartalsbericht sowie in nachfolgenden von dem Unternehmen bei der US-Börsenaufsicht eingereichten Unterlagen. Kopien dieser Einreichungen sind online verfügbar unter www.sec.gov, www.jnj.com oder auf Nachfrage bei Johnson & Johnson. Weder die Janssen Pharmaceutical Companies noch Johnson & Johnson werden zukunftsgerichtete Aussagen als Folge neuer Informationen oder zukünftiger Ereignisse oder Entwicklungen auf den neusten Stand bringen.

QUELLENANGABEN

1. Krowka MJ, et al. Chest 2012; 141:906-15.2. Medarov BI, et al. Respir Med 2014; 108:943-54.3. Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1023-30.4. Galiè N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.5. Krowka MJ, et al. Hepatology 1999; 30:641-8.6. Cartin-Ceba R, et al. Chest 2011; 139:109-14.7. Savale L, et al. Eur Respir J 2013; 41:96-103.8. NCT02382016; PORTICO; https://www.clinicaltrials.gov.9. Sitbon O, et al. Efficacy and safety of macitentan in portopulmonary hypertension: the PORTICO trial. European Respiratory Society International Congress 2018; OA267.10. OPSUMIT (macitentan) Summary of Product Characteristics. Actelion Pharmaceuticals Ltd. February 2018.11. OPSUMIT (macitentan) full Prescribing Information. Actelion Pharmaceuticals US, Inc. March 2017.12. Saleemi S. Ann Thorac Med 2010; 5:5-9.

Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.


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