Europäische Kommission erteilt Zulassung für IMBRUVICA® (ibrutinib) als Kombinationspräparat mit fester Behandlungsdauer für erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
(09.08.2022, Pharma-Zeitung.de) BEERSE, Belgien - Copyright by Business Wire - Janssen
Die Zulassung ermöglicht die erste vollständig orale, einmal täglich verabreichte Therapie auf Basis eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors zur Erstlinienbehandlung von CLL
Wie die Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson heute mitteilten, hat die Europäische Kommission die Zulassung für die erweiterte Anwendung von IMBRUVICA® (ibrutinib) in einer oralen Kombination mit fester Behandlungsdauer mit Venetoclax (I+V) für Erwachsene mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) erteilt. Die Zulassung basiert auf der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie GLOW, die ein besseres progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten nachwies, die mit I+V im Vergleich zu Chlorambucil-Obinutuzumab (Clb+O) behandelt wurden, sowie auf der Kohorte mit fester Behandlungsdauer der Phase-2-Studie CAPTIVATE, die ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen bei Patienten zeigte, die mit I+V behandelt wurden, einschließlich solcher mit Hochrisikomerkmalen.1,2
„Die Entwicklung innovativer Therapien ist bei CLL nach wie vor von entscheidender Bedeutung, um sicherzustellen, dass wir die Möglichkeit haben, die Behandlung bestmöglich auf die individuellen Bedürfnisse und Präferenzen der Patienten abzustimmen“, so Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited. „In den vergangenen elf Jahren wurde das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von ibrutinib in klinischen Studien und unter realen Bedingungen nachgewiesen. Mit dieser Zulassung haben Ärzte nun die Möglichkeit, ibrutinib entweder in einer Kombination mit Venetoclax mit fester Behandlungsdauer oder als kontinuierliche Monotherapie in der Erstlinienbehandlung der CLL einzusetzen.“
In Europa ist ibrutinib bereits als Dauertherapie für mehrere Indikationen von drei Blutkrebsarten (CLL, Mantelzell-Lymphom und Waldenström-Makroglobulinämie) zugelassen.3 Bei der CLL haben sich die Ergebnisse für die Patienten in den letzten zehn Jahren verbessert.4 Eine Innovationswelle – zu der auch das Aufkommen neuartiger oraler Therapien gehört, die auf die zugrunde liegende Krankheitsbiologie abzielen – hat den Behandlungsstandard von der Chemoimmuntherapie auf gezielte Wirkstoffe und Kombinationstherapien verlagert.4 Nach wie vor besteht ein ungedeckter Bedarf an zeitlich begrenzten Kombinationen zielgerichteter Therapien, die dauerhafte Remissionen ermöglichen, sowie an der erforderlichen Flexibilität, um die Erstlinientherapie besser auf die Bedürfnisse der Patienten abzustimmen.1
„Die unterschiedlichen und sich ergänzenden Wirkmechanismen von ibrutinib und Venetoclax sowie das Potenzial dieser Kombinationstherapie, behandlungsfreie Remissionen zu erzielen, stellen einen wichtigen Fortschritt für die Art und Weise dar, in der wir die Erstlinientherapie der CLL angehen“, sagte Arnon Kater†, M.D., Ph.D., stellvertretender Leiter der Hämatologie, Medizinische Zentren der Universität Amsterdam, Universität Amsterdam und Vorsitzender der HOVON CLL-Arbeitsgruppe, Niederlande und Prüfarzt der GLOW-Studie. „Diese hochaktiven Blutkrebstherapien führen nicht nur zu einem überlegenen progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Chlorambucil plus Obinutuzumab, sondern zeigen auch eine stabile Krankheitsbeseitigung im lymphatischen Gewebe, im Blut und im Knochenmark sowie eine frühe Nachhaltigkeit dieser Reaktionen nach Absetzen der Behandlung.“
Die Zulassung durch die Europäische Kommission beruht auf Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie GLOW (NCT03462719), in der nachgewiesen wurde, dass I+V bei älteren oder körperlich untrainierten CLL-Patienten im Hinblick auf den primären Endpunkt, d. h. das progressionsfreie Überleben (PFS), Chlorambucil-Obinutuzumab gegenüber überlegen war (PFS Hazard Ratio [HR]: 0,216; 95 Prozent Konfidenzintervall [KI], 0,131 bis 0,357; P<0,001).1 Die Verbesserung des PFS durch I+V war in allen vordefinierten Untergruppen gleich, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit Komorbiditäten und Hochrisikomerkmalen.1 Sie wird zudem durch die Kohorte mit fester Behandlungsdauer der Phase-2-Studie CAPTIVATE (NCT02910583) unterstützt, in der die Wirksamkeit von I+V bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL im Alter von 70 Jahren oder jünger, einschließlich Patienten mit Hochrisiko-CLL, untersucht wurde.2
Daten aus diesen Studien wurden kürzlich in NEJM Evidence1 und Blood,2 veröffentlicht, und die Primäranalysen waren Gegenstand von mündlichen Vorträgen auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) 2021. Sekundäranalysen von GLOW mit zusätzlicher Nachbeobachtung wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 vorgestellt, und zusätzliche Daten aus der CAPTIVATE-Studie, darunter klinische Ergebnisse nach drei Jahren und Hinweise auf eine Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung, wurden auf dem EHA 2022 Congress präsentiert.
Aktualisierte Daten für beide Studien haben gezeigt, dass das Sicherheitsprofil des I+V-Schemas mit den bekannten Sicherheitsprofilen von ibrutinib und Venetoclax übereinstimmt.1,2 In der GLOW-Studie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AE) Diarrhö (50,9 Prozent) und Neutropenie (41,5 Prozent) im I+V-Arm sowie Neutropenie (58,1 Prozent) und infusionsbedingte Reaktionen (29,5 Prozent) im Clb+O-Arm.1 AE dritten oder höheren Grades traten bei 75,5 Prozent der Patienten im I+V-Arm und bei 69,5 Prozent der Patienten im Clb+O-Arm auf.1 Vorhofflimmern jeglichen Grades trat bei 15 Patienten (14,2 Prozent) bei Verabreichung von I+V und bei zwei Patienten (1,9 Prozent) bei Verabreichung von Clb+O auf; es brachen jedoch lediglich zwei Patienten (1,9 Prozent) die Einnahme con ibrutinib aufgrund von Vorhofflimmern ab, während sie die Einnahme von Venetoclax fortsetzten.1 Laut den Daten zum Gesamtüberleben, die noch nicht ausgereift sind, kam es bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten zu 11 Todesfällen im I+V-Arm und 16 Todesfällen im Clb+O-Arm (HR: 0,760; 95 Prozent KI, 0,352 bis 1,642).1 In der CAPTIVATE-Kohorte mit fester Behandlungsdauer waren die häufigsten AE Diarrhö (62 Prozent), Übelkeit (43 Prozent), Neutropenie (42 Prozent) und Arthralgie (33 Prozent), die vorwiegend einen Schweregrad von 1 oder 2 aufwiesen.2 Die häufigsten AE dritten oder vierten Grades waren Neutropenie (33 Prozent), Bluthochdruck (6 Prozent) und eine verminderte Neutrophilenzahl (5 Prozent). Schwerwiegende AE traten bei 36 Patienten (23 Prozent) auf, und es kam zu einer AE mit Todesfolge.2
„ibrutinib ist der erste weltweit zugelassene BTK-Inhibitor, der dazu beigetragen hat, die Ergebnisse und die Lebensqualität von Patienten mit Blutkrebs wie CLL zu verbessern“, berichtet Dr. Craig Tendler, M.D., Global Head of Late Development, Diagnostics & Medical Affairs, Hematology & Oncology, Janssen Research & Development, LLC. „Diese Zulassung bestärkt uns in unserem unermüdlichen Bestreben, Therapien voranzutreiben und zu optimieren, einschließlich dieser rein oralen, einmal täglich zu verabreichenden Kombination von ibrutinib und Venetoclax, die umfassende und dauerhafte Remissionen für Patienten mit zuvor unbehandelter CLL ermöglicht.“
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Über ibrutinib
Ibrutinib ist ein Wirkstoff zur einmal täglichen oralen Verabreichung, der von Janssen Biotech, Inc. und Pharmacyclics LLC, einem AbbVie-Unternehmen, gemeinsam entwickelt und vermarktet wird.3 Ibrutinib blockiert das BTK-Protein, das von normalen und abnormalen B-Zellen – einschließlich bestimmter Krebszellen – zur Vermehrung und Ausbreitung benötigt wird.5 Durch das Blockieren der BTK kann ibrutinib dazu beitragen, abnormale B-Zellen aus ihrer Nahrungsumgebung zu entfernen und deren Ausbreitung zu verhindern.6
Ibrutinib ist in über 100 Ländern zugelassen und wurde bis heute zur Behandlung von mehr als 250.000 Patienten weltweit angewendet.7 Es existieren mehr als 50 vom Unternehmen beauftragte klinische Studien, darunter 18 Phase-3-Studien, die seit 11 Jahren die Wirksamkeit und Sicherheit von ibrutinib prüfen.3,8 Im Oktober 2021 wurde ibrutinib in die Musterlisten für unentbehrliche Arzneimittel (EML) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aufgenommen. Diese Listen beziehen sich auf Arzneimittel, die globale Gesundheitsprioritäten betreffen und für alle verfügbar und erschwinglich sein sollten.9
Ibrutinib wurde erstmals 2014 von der Europäischen Kommission (EK) zugelassen. Zu den bisher zugelassenen Indikationen gehören:3
Als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Rituximab bzw. Obinutuzumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandelter CLL
Als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben
Als Einzelwirkstoff für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) Mantelzell-Lymphom (MCL)
Als Einzelwirkstoff zur Behandlung erwachsener Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder als Erstlinientherapie für Patienten, bei denen eine Chemo-Immuntherapie nicht in Betracht gezogen wird, sowie in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit WM
Eine vollständige Liste der Nebenwirkungen sowie Informationen zur Dosierung und Verabreichung, zu Kontraindikationen und zu anderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von ibrutinib entnehmen Sie bitte der Zusammenfassung der Produktmerkmale des Arzneimittels.
Über die GLOW-Studie
Die Phase-3-Studie GLOW (n=211; medianes Alter 71 Jahre) ist eine randomisierte, offene Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinienbehandlung mit I+V im Vergleich zu Clb+O bei älteren Patienten (≥65 Jahre) mit CLL/SLL oder Patienten im Alter von 18 bis 64 Jahren mit einem CIRS-Score (Cumulative Illness Rating Scale) von mehr als sechs oder einer Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min ohne del(17p) oder bekannte TP53-Mutationen untersucht wurden.1 Die Patienten in der Studie wurden randomisiert und erhielten entweder 3 Zyklen ibrutinib zu Beginn, gefolgt von 12 Zyklen I+V (n=106), oder 6 Zyklen Clb+O (n=105).1 Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet wurde.1
Über die CAPTIVATE-Studie
In der Phase-2-Studie CAPTIVATE wurden zuvor unbehandelte erwachsene CLL-Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger, einschließlich Patienten mit Hochrisikoerkrankung, in zwei Kohorten untersucht: eine MRD-gesteuerte Kohorte (n=164; medianes Alter 58 Jahre) und eine Kohorte mit fester Behandlungsdauer (n=159; medianes Alter 60 Jahre).10 Die Patienten in der Kohorte mit fester Behandlungsdauer erhielten 3 Zyklen ibrutinib zur Einleitung und anschließend 12 Zyklen I+V (oral verabreichtes ibrutinib [420 mg/d]; oral verabreichtes Venetoclax [5-wöchiger Anstieg auf 400 mg/d]). Der primäre Endpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens (CR).2
Über chronische lymphatische Leukämie
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist ein zumeist langsam wachsender Blutkrebs der weißen Blutkörperchen (Leukozyten).11 Die CLL-Gesamtinzidenz liegt in Europa bei rund 4,92 Fällen pro 100.000 Einwohnern pro Jahr, wobei CLL bei Männern rund 1,5-mal so häufig auftritt wie bei Frauen.12 Bei CLL handelt es sich vorwiegend um eine Erkrankung älterer Menschen im medianen Alter von 72 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose.13
Zwar haben sich die Behandlungsergebnisse der Patienten in den letzten Jahrzehnten enorm verbessert, die Krankheit ist jedoch weiterhin von schubweisen Progressionen und der Notwendigkeit einer Therapie gekennzeichnet.4 Den Patienten werden häufig mehrere Behandlungslinien verschrieben, wenn sie einen Rückfall erleiden oder gegenüber Behandlungen resistent werden.14
Über die Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson
Bei Janssen schaffen wir eine Zukunft, in der Krankheiten der Vergangenheit angehören. Wir, die Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, arbeiten unermüdlich daran, diese Zukunft für Patienten auf der ganzen Welt Wirklichkeit werden zu lassen, indem wir Krankheiten mithilfe der Wissenschaft bekämpfen, den erforderlichen Zugang durch Innovationen verbessern und Hoffnungslosigkeit einfühlsam überwinden. Wir konzentrieren uns auf Bereiche der Medizin, in denen wir die Lebensqualität von Menschen entscheidend verbessern können: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stoffwechsel- und Netzhauterkrankungen, Immunologie, Infektionskrankheiten und Impfstoffe, Neurowissenschaften, Onkologie und pulmonale Hypertonie.
Weitere Informationen finden Sie unter www.janssen.com/EMEA. Folgen Sie uns auf www.twitter.com/janssenEMEA für aktuelle Nachrichten. Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag Limited and Janssen Research & Development, LLC gehören zu den Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.
†Dr. Kater war als Berater für Janssen tätig. Er erhielt keine Vergütung für Medienarbeit.
Warnhinweise zu zukunftsgerichteten Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält „zukunftsgerichtete Aussagen“ zu IMBRUVICA (ibrutinib) im Sinne des US-amerikanischen Private Securities Litigation Reform Act aus dem Jahr 1995. Der Leser wird aufgefordert, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Diese Aussagen beruhen auf derzeitigen Erwartungen im Hinblick auf zukünftige Ereignisse. Sollten sich die zugrunde liegenden Annahmen als unzutreffend erweisen oder bekannte oder unbekannte Risiken oder Unwägbarkeiten eintreten, könnten die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von den Erwartungen und Prognosen von Janssen Research & Development, LLC, Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc, und/oder anderen Janssen Pharmaceutical Companies und/oder Johnson & Johnson abweichen. Zu diesen Risiken und Unwägbarkeiten gehören unter anderen: Die der Produktforschung und -entwicklung innewohnenden Herausforderungen und Unwägbarkeiten, darunter die Ungewissheit klinischer Erfolge sowie der Erlangung behördlicher Genehmigungen; die Ungewissheit des wirtschaftlichen Erfolgs; Schwierigkeiten und Verzögerungen bei der Produktion; Wettbewerb, darunter technische Fortschritte, neue Produkte und Patente von Mitbewerbern; Patentanfechtungen; Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit von Produkten, die zu Rückrufaktionen oder behördlichen Maßnahmen führen; Veränderungen des Verhaltens oder der Ausgabegewohnheiten auf Seiten von Einkäufern von Gesundheitsprodukten und -dienstleistungen; Änderungen staatlicher Gesetze und Vorschriften, darunter weltweite Gesundheitsreformen sowie Trends zur Kosteneindämmung im Gesundheitswesen. Eine umfassendere Liste und Beschreibungen dieser Risiken, Unwägbarkeiten und anderer Faktoren sind im Jahresbericht von Johnson & Johnson auf Form 10-K für das am 2. Januar 2022 beendete Geschäftsjahr enthalten, darunter in den Abschnitten „Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements“ und „Item 1A. Risk Factors“ und in dem zuletzt vom Unternehmen bei der US-amerikanischen Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereichten Quartalsbericht auf Form 10-Q und den nachfolgend eingereichten Unterlagen. Die eingereichten Unterlagen sind online unter www.sec.gov, www.jnj.com oder auf Anfrage bei Johnson & Johnson erhältlich. Weder die Janssen Pharmaceutical Companies noch Johnson & Johnson verpflichten sich, zukunftsgerichtete Aussagen aufgrund von neuen Informationen oder künftigen Ereignissen oder Entwicklungen zu aktualisieren.
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Quellenangeban
1 Kater AP, et al. Fixed-Duration ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. N Eng J Med Evidence. 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200006.
2 Tam et al. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood. 2022. 139(22):3278–3289.
3 Imbruvica Summary of Product Characteristics, Januar 2022. Verfügbar unter: Imbruvica, INN-ibrutinib (europa.eu). Letzter Zugriff: Juni 2022.
4 Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.
5 Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014;4:4782.
6 de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012. 119(11):2590-2594.
7 Janssen-Archivdaten (RF-152098). Global number of cumulative patients treated with ibrutinib since launch. Oktober 2021.
8 Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009. 114(22): 3713.
9 Weltgesundheitsorganisation. WHO prioritizes access to diabetes and cancer treatments in new Essential Medicines Lists. Verfügbar unter: https://www.who.int/news/item/01-10-2021-who-prioritizes-access-to-diabetes-and-cancer-treatments-in-new-essential-medicines-lists. Letzter Zugriff: Juni 2022.
10 ClinicalTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (CAPTIVATE). Verfügbar unter: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Letzter Zugriff: Juli 2022.
11 American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Verfügbar unter: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Letzter Zugriff: Juni 2022.
12 Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010. 116:3724–34.
13 Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):23-33.
14 Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel). 2021;13(10):2468.
CP-331271
Juli 2022
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