Gileads verstärkender Wirkstoff Cobicistat für die HIV-Therapie in Pivot-Studie der Phase 3 ebenso wirksam wie Ritonavir
(25.07.2012, Pharma-Zeitung.de) WASHINGTON (USA) - Copyright by Business Wire - Gilead Sciences, Inc.
– SPIRIT-Studie erreicht primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit nach 24 Wochen –
Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) gab heute die vollständigen Ergebnisse der klinischen Pivot-Studie der Phase 3 bekannt, in der Cobicistat, ein die Pharmakokinese verstärkender Wirkstoff bzw. „Booster“-Präparat für die HIV-Therapie im Vergleich zu Ritonavir untersucht wurde, bei dem es sich gegenwärtig um den einzigen Wirkstoff handelt, der als Booster für bestimmte antiretrovirale Präparate verwendet wird. Im Rahmen der Studie wurde festgestellt, dass ein HIV-Präparat, das einen mit Cobicistat verstärkten Protease-Inhibitor enthält, einem Präparat, das einen mit Ritonavir verstärkten Protease-Inhibitor enthält, nach 48-wöchiger Behandlung nicht unterlegen ist. Die Ergebnisse werden heute im Rahmen einer mündlichen Präsentation (Abstract-Nr. TUAB0103) auf der 19. Welt-AIDS-Konferenz (AIDS 2012), die in Washington, D.C., USA, stattfindet, vorgestellt.
„Diese Daten zeigen, dass Cobicistat eine wirksame Möglichkeit zur Verstärkung der Wirksamkeit von HIV-Präparaten sein kann, die auf Protease-Inhibitoren basieren“, sagte Joel Gallant, MD, MPH, Professor der Medizin und Epidemiologie an der Johns Hopkins University und Leiter der Studie.
In der Studie (Studie 114) erhielten nicht vorbehandelte erwachsene Patienten 48 Wochen lang entweder Cobicistat oder Ritonavir. Alle Patienten erhielten darüber hinaus Atazanavir (einen Protease-Inhibitor) sowie Truvada® (Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil Fumarat). Die Studie ergab, dass nach 48 Wochen 85 Prozent der Patienten unter dem Cobicistat enthaltenden Regime und 87 Prozent der Patienten unter dem Ritonavir enthaltende Regime ein HIV-RNA-Niveau (Viruslast) von weniger als 50 Kopien/ml erreicht hatten – beruhend auf dem Schnappschussalgorithmus der US-Arzneimittelbehörde FDA (95-Prozent-KI für die Differenz zwischen –7,4 und +3,0 Prozent; das vordefinierte Kriterium für die Nichtunterlegenheit war eine untere Grenze eines zweiseitigen 95-Prozent-KI von –12 Prozent). Fünfundzwanzig Patienten (7 Prozent) brachen die Behandlung in beiden Armen der Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.
„Wir glauben, dass Cobicistat eine zentrale Rolle bei der Verstärkung von Protease-basierten HIV-Therapien spielen kann“, sagte Norbert Bischofberger, PhD, Executive Vice President des Bereichs Forschung und Entwicklung und Chief Scientific Officer von Gilead Sciences. „Neben unserem Antrag auf Markteinführung von Cobicistat, der gegenwärtig von der FDA geprüft wird, haben wir Partnerschaften mit anderen Pharmaunternehmen geschlossen, um zwei neue Kombinationspräparate mit fester Dosierung zu entwickeln, in denen Cobicistat mit einigen der heute am häufigsten verschriebenen Protease-Inhibitoren kombiniert wird.“
Im Juni 2011 schloss Gilead eine Vereinbarung mit Janssen R&D Irland zur Entwicklung eines Kombinationspräparats mit fester Dosierung aus Cobicistat und dem Protease-Inhibitor Darunavir ab. Im Oktober 2011 gab Gilead eine Vereinbarung mit Bristol-Myers Squibb zur Entwicklung eines Kombinationspräparats mit fester Dosierung aus Cobicistat und Atazanavir bekannt.
Gilead hat am 28. Juni 2012 bei der FDA einen Antrag auf Arzneimittelzulassung für Cobicistat eingereicht. Am 23. Mai 2012 wurde der Marktzulassungsantrag des Unternehmens für das Produkt zur Prüfung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) angenommen. Cobicistat ist auch Bestandteil des Quad-Präparats, eines aus einer einzigen Tablette bestehenden Komplettpräparats gegen HIV, in dem Cobicistat mit Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil Fumarat kombiniert ist. Das Quad-Präparat unterliegt gegenwärtig der Prüfung durch die US-amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden.
Gilead gab die Topline-Ergebnisse der Studie 114 am 5. Dezember 2011 bekannt.
Über die Studie 114
Die Studie 114 ist eine randomisierte, doppelt verblindete klinische Studie der Phase 3, in dem die Wirksamkeit und Sicherheit von Cobicistat-verstärktem Atazanavir mit Ritonavir-verstärktem Atazanavir verglichen wird, jeweils verabreicht zusammen mit Truvada, über eine Dauer von 192 Wochen an über 200 Studienorten in Nordamerika, Südamerika, Europa und Asien-Pazifik. Die Teilnehmer waren HIV-infizierte, nicht vorbehandelte Erwachsene mit einem HIV-RNA-Niveau von mindestens 5.000 Kopien/ml. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (1:1), um entweder eine einmal täglich verabreichte Therapie mit Cobicistat 150 mg, Atazanavir 300 mg und Truvada (n=344) oder Ritonavir 100 mg, Atazanavir 300 mg und Truvada (n=348) zu erhalten.
Der primäre Endpunkt der Studie ist der Anteil an Patienten, der ein HIV-RNA-Niveau von weniger als 50 Kopien/ml nach einer Behandlungsdauer von 48 Wochen erreicht hat, wie durch die FDA-definierte Snapshot-Analyse festgelegt. Sekundäre Ziele waren die Auswertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Präparate über einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen.
Zu Studienbeginn hatten die Patienten in den Cobicistat- und Ritonavir-Armen ein durchschnittliches HIV-RNA-Niveau von 4,78 log10 Kopien/ml bzw. 4,84 log10 Kopien/ml und eine durchschnittliche CD4-Zellzahl von 353 Zellen/mm3 bzw. 351 Zellen/mm3.
Nach 48 Wochen betrug die mittlere Steigerung der CD4-Zellzahlen 213 Zellen/mm3 bei Cobicistat-Patienten und 219 Zellen/mm3 bei Ritonavir-Patienten (p=0,67). Die virologischen Ausfallquoten waren in beiden Armen gering – 6 Prozent bei den Patienten, die Cobicistat erhielten, und 4 Prozent bei jenen, die Ritonavir erhielten. Auch die Wirkstoffresistenz war niedrig – zwei Patienten im Cobicistat-Arm entwickelten eine NRTI-Resistenzmutation, im Ritonavir-Arm kamen diese nicht vor.
Die Inzidenz von labortechnischen Auffälligkeiten (Schweregrad 3-4) war bei beiden Armen der Studie ähnlich. Zu den auffälligen Laborwerten (Schweregrad 3-4), die bei mindestens einem Prozent der Patienten in einem der beiden Behandlungsarme auftraten, gehörten Hyperbilirubinämie, Creatin-Kinase, ALT, AST, Amylase, Glucosurie, Hyperglykämie, GGT und Neutropenie. Nur Hyperbilirubinämie (65 Prozent im Cobicistat-Arm vgl. m. 57 Prozent im Ritonavir-Arm, p=0,023) und Creatin-Kinase (6 Prozent in beiden Armen) traten in beiden Armen bei mehr als 5 Prozent der Patienten auf.
Zu den am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignissen, die bei 10 Prozent oder mehr der Patienten in beiden Behandlungsarmen auftraten, gehörten Gelbsucht (21 Prozent im Cobicistat-Arm vgl. m. 16 Prozent im Ritonavir-Arm), okulärer Ikterus (18 Prozent in beiden Armen), Übelkeit (18 Prozent vgl. m. 16 Prozent), Durchfall (15 Prozent vgl. m. 20 Prozent), Kopfschmerzen (11 Prozent vgl. m. 16 Prozent), Nasopharyngitis (11 Prozent vgl. m. 15 Prozent), Hyperbilirubinämie (11 Prozent vgl. m. 10 Prozent) und Infektionen der oberen Atemwege (10 Prozent vgl. m. 8 Prozent).
Die durchschnittliche Zunahme der Serum-Kreatininkonzentration lag nach 48 Wochen bei 0,13 mg/dl im Cobicistat-Arm und bei 0,09 mg/dl im Ritonavir-Arm (p<0,001). Die Abbruchquote aufgrund von die Nieren betreffenden unerwünschten Ereignissen war niedrig und in beiden Armen vergleichbar (1,7 Prozent im Cobicistat-Arm vgl. m. 1,4 Prozent im Ritonavir-Arm).
Die durchschnittliche Veränderung des Gesamt-Cholesterinspiegels lag zwischen Studienbeginn und Woche 48 bei +4 mg/dl bzw. +10 mg/dl (p=0,081); die durchschnittliche Veränderung des Lipoproteins geringer Dichte (LDL bzw. „schlechten“ Cholesterins) lag bei +5 mg/dl bzw. +8 mg/dl (p=0,32); und die durchschnittliche Veränderung bei den Triglyceriden lag bei +16 mg/dl bzw. +24 mg/dl (p=0,63) bei jeweils den Patienten des Cobicistat- und des Ritonavir-Arms. Die durchschnittliche Erhöhung des Lipoproteins hoher Dichte (HDL bzw. „guten“ Cholesterins) war im Cobicistat- und Ritonavir-Arm ähnlich (+4 mg/dl vgl. m. +3 mg/dl, p=0,69).
Studie 114 läuft verblindet weiter. Weitere Informationen über die Studie finden sich unter www.clinicaltrials.gov.
Über Cobicistat
Cobicistat ist der von Gilead entwickelte wirksame mechanismusbasierte Inhibitor des Cytochroms P450 3A (CYP3A), eines Enzyms, das Medikamente im Körper abbaut. Im Gegensatz zu Ritonavir wirkt Cobicistat lediglich als Arzneimittelverstärker und hat keine antivirale Wirkung. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Cobicistat die weithin verschriebenen Protease-Inhibitoren Atazanavir und Darunavir verstärkt.
Über Quad
Das Quad-Präparat enthält Elvitegravir, Cobicistat (einen die Pharmakokinese verstärkenden bzw. „Booster“-Wirkstoff, der eine einmalige Tagesdosis Elvitegravir ermöglicht) und Truvada (Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil Fumarat). Im Oktober 2011 reichte Gilead bei der US-Nahrungs- und Arzneimittelbehörde (Food and Drug Administration, FDA) einen Antrag auf Arzneimittelzulassung für das Quad-Präparat zur Behandlung von HIV ein. Die FDA hat gemäß des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) den 27. August 2012 als Solltermin für das Quad-Präparat festgesetzt.
Cobicistat, Elvitegravir und die Quad-Tablette sind Prüfpräparate, deren Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.
Über Gilead Sciences
Gilead Sciences ist ein Biopharmaunternehmen, das innovative Arzneimittel für medizinische Bereiche erforscht, entwickelt und vermarktet, in denen ungedeckter Bedarf besteht. Das Unternehmen hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Versorgung lebensbedrohlich erkrankter Patienten weltweit voranzutreiben. Gilead hat seinen Hauptsitz im kalifornischen Foster City und besitzt weitere Betriebe in Nordamerika, Europa und im asiatisch-pazifischen Raum.
Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren unterliegen, so auch dem Risiko, dass es Gilead möglicherweise nicht gelingt, von den Aufsichtsbehörden die Zulassung für Cobicistat und das Quad-Präparat zu erhalten und dass eine eventuelle Freigabe zur Vermarktung mit signifikanten Nutzungseinschränkungen verbunden sein könnte. Folglich könnte es sein, dass Cobicistat und das Quad-Präparat nie erfolgreich auf den Markt gebracht werden können. Darüber hinaus könnte Gilead die strategische Entscheidung treffen, die Entwicklung von Cobicistat oder des Quad-Präparats abzubrechen, wenn das Unternehmen zum Beispiel der Ansicht ist, dass eine Markteinführung im Vergleich zu anderen Produkten in seiner Pipeline schwierig sein wird. Weiterhin könnte Gilead keinen Erfolg bei der Entwicklung und Markteinführung von fest dosierten Kombinationspräparaten haben, in denen Cobicistat mit anderen Protease-Inhibitoren, wie Darunavir und Atazanavir, kombiniert wird. Diese Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren könnten dazu führen, dass tatsächliche Ergebnisse eventuell wesentlich von den im Rahmen der zukunftsgerichteten Aussagen in Aussicht gestellten Zahlen abweichen. Die Leser werden darauf hingewiesen, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Einzelheiten zu diesen und weiteren Risiken sind im Quartalsbericht von Gilead auf Formblatt 10-Q für das am 31. März 2012 zu Ende gegangene Quartal enthalten, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC (Securities and Exchange Commission) eingereicht worden ist. Alle zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf Gilead gegenwärtig vorliegenden Informationen, und das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung zur Aktualisierung dieser zukunftsgerichteten Aussagen.
Die vollständigen Verschreibungsinformationen zu Truvada für die USA finden sich unter www.Truvada.com.
Truvada ist eine eingetragene Handelsmarke von Gilead Sciences, Inc.
Weitere Informationen über Gilead Sciences erhalten Sie auf der Website des Unternehmens unter www.gilead.com, folgen Sie Gilead auf Twitter (@GileadSciences) oder wenden Sie sich an die Gilead-Abteilung für öffentliche Angelegenheiten (Public Affairs) unter +1-800-GILEAD-5 bzw. +1-650-574-3000.
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