MedDay berichtet Gesamtergebnisse der zulassungsrelevanten Phase IIb/III-Studien MS-SPI / MS-ON zu MD1003 bei multipler Sklerose auf der AAN-Jahrestagung
(21.04.2016, Pharma-Zeitung.de) PARIS - Copyright by Business Wire - MedDay
- Erstes Arzneimittel, das eine Umkehrung der Krankheitsprogredienz bei Patienten mit progredienter MS bewirken kann
- Ergebnisse der Verlängerungsphase zeigen anhaltende Wirksamkeit über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren
- Beide Studien belegen Wirksamkeit insbesondere bei Patienten mit nicht-aktiver progredienter MS
- Beste Effektstärke, die je in dieser Patientenpopulation beobachtet wurde
- Gutes Sicherheitsprofil
MedDay, ein Biotechnologieunternehmen mit Schwerpunkt auf der Behandlung neurologischer Erkrankungen, gab heute die vollständigen Ergebnisse der Studien MS-SPI und MS-ON, einschließlich der Daten der MS-SPI-Verlängerungsstudie, bekannt, die heute auf der Jahrestagung 2016 der American Academy of Neurology (AAN) präsentiert werden.
In den Studien MS-SPI und MS-ON wurde die Wirksamkeit von MD1003 geprüft. MD1003 ist ein patentiertes Biotin in pharmazeutischer Qualität, das in einer Dosierung von 300 mg pro Tag bei multipler Sklerose (MS) und insbesondere bei der am schwierigsten zu behandelnden „nicht-aktiven progredienten MS“ eingesetzt wurde. Für die Behandlung dieser MS-Form gibt es kein zugelassenes Arzneimittel.
Insgesamt zeigen diese Daten die beste Effektstärke, die jemals beobachtet wurde, und bestätigen das gute Sicherheitsprofil von MD1003.
Prof. Ayman Tourbah, Hauptprüfer der Studien, CHU de Reims, Abteilung für Neurologie, Frankreich, kommentierte die vollständigen Studienergebnisse wie folgt:„Die vollständigen Ergebnisse der MS-SPI-Studie sind besonders bemerkenswert. Es ist das erste Mal, dass ein Medikament die Progredienz der Erkrankung bei einem statistische signifikanten Anteil der Patienten umkehren konnte. Außerdem zeigt sich bei Betrachtung der mittleren Veränderung der EDSS-Skala-Werte (Expanded Disability Scale), dass die Ergebnisse im Vergleich zu früheren Studien, die denselben Endpunkt verwendeten, sehr gut abschneiden. Bei den mit MD1003 behandelten Patienten wurde über einen Zeitraum von 24 Monaten fast keine Progredienz festgestellt – ein solches Ergebnis wurde nie zuvor beobachtet. Wenn wir diese Ergebnisse mit anderen Studien zu progredienter MS vergleichen, an denen insgesamt über 6.000 Patienten teilnahmen, so lässt sich festhalten, dass dies klar die beste Effektstärke ist, die je beobachtet wurde. Die MS-ON-Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht, doch ist dies am ehesten damit zu erklären, dass die meisten Patienten in dieser Studie eine rezidivierend-remittierende MS hatten. In der Tat ist es so, dass wenn wir ausschließlich Patienten mit dem Erscheinungsbild einer progredienten chronischen Neuropathie betrachten, diese anscheinend genauso von dem Medikament profitiert haben, wie die Patienten in der MS-SPI-Studie. Deshalb sind die Ergebnisse beider Studien stimmig und weisen darauf hin, dass die Beeinflussung des Stoffwechsels von Neuronen und Oligodendrozyten einen vielversprechenden und neuartigen Ansatz für eine krankheitsmodifizierender Therapie bei progredienter MS darstellt, insbesondere bei Patienten mit einer nicht-aktiven progredienten Erkrankung.”
Ergebnisse der MS-SPI-Studie
Die MS-SPI-Studie hatte zum Ziel, das Potenzial von MD1003, die Krankheitsprogredienz bei Patienten mit nicht-aktiver progredienter MS umzukehren, zu untersuchen. Bei Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, musste in den vorgegangenen zwei Jahren eine krankheitsbedingte Progredienz der Beeinträchtigung ohne Nachweis entzündlicher Aktivität aufgewiesen haben. Die Patienten erhielten randomisiert entweder MD1003 (n=103) oder Placebo (n=51) über einen Zeitraum von 12 Monaten, gefolgt von einer 12-monatigen Verlängerungsphase, während derer alle Patienten MD1003 erhielten. Die Verblindung hinsichtlich der Zugehörigkeit zur Verum- oder Placebogruppe während der ersten Phase der Studie blieb aber erhalten. Der besonders anspruchsvolle primäre Endpunkt war definiert als der Anteil der Patienten, die entweder eine Verbesserung der EDSS oder TW25 (Zeit für 25-Fuß-Gehstrecke) nach neun Monaten (M9) mit Bestätigung nach 12 Monaten (M12) aufwiesen. Dies entspricht einer bestätigten Umkehrung der Progredienz der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht (p=0,0051), als 12,6 % der Patienten im MD1003-Studienarm eine bestätigte Umkehrung der Progredienz nach 9 Monaten (bestätigt nach 12 Monaten) erreichten, im Vergleich zu keinem (0 %) im Placebo-Arm. Während der 12-monatigen Verlängerungsphase fand sich bei den Patienten, die zuerst MD1003 erhalten hatten, eine anhaltende Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten, wobei 13,2 % der Patienten eine Verbesserung nach 18 Monaten (M18) zeigen (bestätigt nach 24 Monaten, M24) und 15,4% der Patienten ein Verbesserung nach 24 Monaten aufwiesen. Wenn die Patienten der Placebogruppe in der Verlängerungsphase auf MD1003 umgestellt wurden, erreichte der Anteil der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, 7,1 % nach 18 Monaten (bestätigt bei M24) und 11,9% nach 24 Monaten. Dies zeigt, dass eine Umkehrung der Progredienz bei einigen der auf MD1003 umgestellten Patienten erreicht wurde.
Das primäre Beurteilungskriterium wurde durch die mittlere Veränderung von EDSS gegenüber den Ausgangswerten in der Gesamtpopulation unterstützt. Der mittlere EDSS-Wert sank zwischen M0 und M12 in der MD1003-Gruppe (-0,03) im Vergleich zur Progredienz in der Placebo-Gruppe (+0.13, p=0,014). Während der Verlängerungsphase blieben die Werte relativ konstant gegenüber den Ausgangswerten, wenn die Patienten weiterhin MD1003 erhielten (von -0,03 auf 0.04 bei M24), was auf eine anhaltende Wirksamkeit hinweist. Demgegenüber wurde bei Patienten, die zuerst Placebo erhielten, ein Anhalten der Progredienz hinsichtlich EDSS nach der Umstellung auf MD1003 beobachtet (von +0,13 bei M12 auf +0.15 bei M24 gegenüber den Ausgangswerten).
Die hinsichtlich EDSS nachgewiesene Wirksamkeit wurde durch die Mittelwerte der CGI-Skala (Clinical Global Impression of Change) untermauert, die in der Placebo-Gruppe nach 12 Monaten schlechter als in der MD1003-Gruppe waren (p<0,0001). Der CGI-Wert blieb in der Verlängerungsphase bei den Patienten konstant, die zuerst MD1003 erhalten hatten, und verbesserte sich bei Patienten der Placebo-Gruppe nach Umstellung auf MD1003. Dies führte dazu, dass am Ende der Verlängerungsphase kein Unterschied zwischen den zwei Gruppen bestand (p = 0,92).
Ergebnisse der MS-ON-Studie
Die MS-ON-Studie untersuchte die Fragestellung, ob MD1003 die Erholung nach inkompletter Remission eines akuten Rezidivs beschleunigen kann und/oder speziell bei Patienten mit fortschreitender Beeinträchtigung die Beschwerden verbessert. Zu diesem Zweck wurden Patienten in die Studie aufgenommen, die nach einer akuten Optikusneuritis (Sehnervenentzündung) anhaltenden Sehverlust (≥ 6 Monate) in den letzten drei Jahren (nicht-progrediente chronische Optikusneuropathie, n = 62) aufwiesen, sowie MS-Patienten mit progredientem Sehverlust, der bei zwei verschiedenen Studienbesuchen in den letzten drei Jahren festgestellt wurde (progrediente Optikusneuropathie, n = 31). Die placebokontrollierte Phase dauerte 24 Wochen (65 Patienten erhielten MD1003 und 28 Placebo) und wurde von einer 24-wöchigen Verlängerungsphase gefolgt, während derer alle Patienten (n = 92) MD1003 erhielten. Der primäre Endpunkt war die mittlere Veränderung der Sehschärfe (100%-Kontrast) nach 24 Wochen gegenüber den Ausgangwerten. Dazu wurde ein Auge ausgewählt (definiert als das Auge mit der geringsten Sehschärfe und akuter oder progredienter Verschlechterung innerhalb von drei Jahren vor Studienaufnahme).
Die endgültigen Ergebnisse zeigten, dass insgesamt Patienten, die MD1003 erhielten, eine etwas ausgeprägter Verbesserung zeigten, als Patienten, die Placebo erhielten (durchschnittlich 3,1 Buchstaben im MD1003-Arm versus 1,8 Buchstaben im Placebo-Arm). Allerdings war dieser Unterschied nicht statistisch signifikant. Patienten sowohl der MD1003- als auch der Placebo-Gruppe zeigten weitere Verbesserung während der Verlängerungsphase (durchschnittlich 4,25 Buchstaben im anfänglichen MD1003-Arm versus 4,0 Buchstaben im auf MD1003 umgestellten Placebo-Arm).
Im Vorhinein definierte Subgruppenanalysen zeigten, dass nur Patienten mit progressiver ON möglicherweise von MD1003 profitieren, während in der größten Untergruppe von Patienten mit nicht-progredienter ON nach einem Rezidiv keine Wirkung nachweisbar war. Während der placebokontrollierten Phase verbesserten sich Patienten in der Subgruppe mit progredienter chronischer ON, die MD1003 erhielten, um durchschnittlich 2,75 Buchstaben, wohingegen sich Patienten, die Placebo erhielten, um durchschnittlich -1,45 Buchstaben verschlechterten. Während der 24-wöchigen Verlängerungsphase zeigten mit MD1003 behandelte Patienten weitere Verbesserung (auf durchschnittlich 4,55 Buchstaben), wohingegen Patienten, die zuerst Placebo erhielten, sich nach Umstellung auf den Wirkstoff nicht weiter verschlechterten (durchschnittlich -1,2 Buchstaben nach 48 Wochen).
Sicherheit
Die Ergebnisse sowohl der MS-SPI- als auch der MS-ON-Studie zeigten, dass MD1003 insgesamt gut verträglich ist. In beiden Studien traten Nebenwirkungen in den zwei Gruppen ähnlich häufig auf. Bei einigen Patienten wiesen nicht normal ausgefallene Laborwerte darauf hin, dass MD1003 die Ergebnisse von Immunassays verfälschen könnte, die biotinylierte Antikörper und Substrate verwenden.
Prof. Bruce Cree, UCSF, USA, Hauptprüfer der bevorstehenden US-Studie zu MD1003, kommentierte wie folgt:„Zusammengenommen sind diese Studien sehr vielversprechend und geben Anlass zur Hoffnung bei einem Krankheitsbild, das bisher mit Therapien, die auf eine Entzündung von Nerven abzielten, kaum zu behandeln war. Dass die Verlängerungsphase der SPI-Studie eine offenbare Stabilität der Wirkung zeigte, legt nah, dass Biotin in hoher Dosierung neben seiner vorgeschlagenen Rolle bei der Verbesserung des Energiestoffwechsels auch krankheitsmodifizierende Eigenschaften haben könnte. Außerdem weist der positive Einfluss hochdosierten Biotins auf eine neue Fragestellung hin, die helfen könnte, die Pathophysiologie der progredienten MS besser zu verstehen.”
Ende
Über progrediente MS
MS ist die häufigste zu Behinderungen führende neurologische Erkrankung bei jungen Erwachsenen. Die ersten Symptome treten gewöhnlich im Alter von 20 bis 40 Jahren auf. In der Mehrzahl der Fälle (85 Prozent) sind die Patienten in der ersten Phase von einer rezidivierend-remittierenden neurologischen Funktionsstörung (RRMS) betroffen, die sich im späteren klinischen Verlauf typischerweise zu einer sekundär progredienten Erkrankung weiterentwickelt (SPMS). Wenn die MS in die progrediente Phase eintritt, nehmen die neurologischen Ausfälle allmählich zu. Primär progrediente MS (PPMS), gekennzeichnet durch Krankheitsprogression von Beginn an, ist weniger häufig und tritt bei 10 bis 15 Prozent der Patienten auf. Die progrediente Erkrankungsform (SPMS oder PPMS) kann weiter anhand des Vorliegens bzw. Fehlens von zusätzlicher entzündlicher Aktivität in eine aktive bzw. nicht-aktive progrediente Erkrankung unterteilt werden. Für immunsuppressive und immunmodulatorische Arzneimittel wurde nachgewiesen, dass sie die Häufigkeit von Rezidiven und ZNS-Läsionen bei rezidivierend-remittierender MS senkt. Diese Arzneimittel können auch die Progredienz in der Untergruppe der Patienten mit aktiver progredienter MS verzögern. Allerdings gibt es gegenwärtig kein Medikament speziell für Patienten mit nicht-aktiver progressiver MS, die die größere und schwerer zu behandelnde Patientenpopulation ausmachen.
Bei der rezidivierenden MS infiltrieren Lymphozyten und Monozyten des peripheren adaptiven Immunsystems perivaskuläres Gewebe in Gehirn und Rückenmark und verursachen dort Entzündungsherde, die in der Bildgebung als akute kontrastmittelaufnehmende Läsionen zu erkennen sind. Histopathologisch zeigen diese Läsionen eine charakteristische Schädigung der Oligodendrozyten. Diese Gliazellen umhüllen die Axone der Nervenzellen mit Myelin. Diese Myelinscheide erhöht den elektrischen Widerstand und ermöglicht die saltatorische Erregungsleitung im Nervensystem. Gewöhnlich bleiben die Axone selbst relativ verschont. Im Gegensatz dazu geht die progrediente MS hauptsächlich mit progredienter axonaler Degeneration, chronischer Demyelinisierung und für gewöhnlich geringer oder fehlender Entzündung einher. Man nimmt an, dass die axonale Degeneration auf mangelnde Energieversorgung aufgrund chronischer Demyelinisierung und mitochondrialer Dysfunktion zurückzuführen ist.
Über MD1003
MD1003 ist ein patentiertes, hochdosiertes Biotin in pharmazeutischer Qualität, dessen Wirksamkeit bereits bei Patienten mit progredienter multipler Sklerose nachgewiesen wurde. MD1003 verfügt über einen speziellen Wirkmechanismus, der möglicherweise an zwei Punkten bei progredienter MS ansetzt: (1) Es aktiviert den Citratzyklus, den Hauptstoffwechselweg zur Energiegewinnung, der vor axonaler Degeneration schützt, und (2) es aktiviert möglicherweise die Acetyl-CoA-Carboxylasen (ACC1 und ACC2), die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme bei der Fettsäuresynthese, die für die Myelinreparatur benötigt werden. Das Medikament wird bereits im Rahmen von Programmen, die einen frühzeitigen Zugang ermöglichen, in einigen europäischen Ländern vermarktet.
Über MedDay
MedDay ist ein im Privatbesitz befindliches Biotechnologieunternehmen, das neue Arzneimittel für neurodegenerative Erkrankungen entwickelt, die am Hirnstoffwechsel ansetzten. Gegründet wurde das Unternehmen 2011 von Dr. med. Frédéric Sedel, PhD (Chief Executive Officer), und Dr. med. Guillaume Brion (Chief Operating Officer). Der am weitesten fortgeschrittene Pipelinekandidat des Unternehmens ist MD1003 zur Behandlung der primär und sekundär progredienten multiplen Sklerose. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.medday-pharma.com.
Quellenangaben
Sedel, et al. Mult Scler Relat Disord. 2015 Mar;4(2):159-69
Sedel, et al. Neuropharmacology. 2015 Sep 5. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.028.
Peyro Saint Paul L et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Mar;12(3):327-44
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.
Originalversion auf businesswire.com ansehen: http://www.businesswire.com/news/home/20160421005759/de/
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