Neue Daten zur Phase-3-Folgestudie PALISADE zu AR101 gegen Erdnussallergie zeigt Fortführung der Immunmodulation durch länger als einjährige tägliche Einnahme
(06.06.2019, Pharma-Zeitung.de) LISSABON, Portugal - Copyright by Business Wire - Aimmune Therapeutics, Inc.
-- Die Betroffenen vertrugen bis zu 2.000 mg Erdnussprotein mit weniger unerwünschten Ereignissen --
-- Über die Zeit wurden günstige andauernde, beträchtliche Veränderungen des Immunsystems beobachtet --
Das biopharmazeutisches Unternehmen Aimmune Therapeutics, Inc. (Nasdaq: AIMT) entwickelt orale Therapien für die Behandlung von lebensbedrohlichen Lebensmittelallergien. Heute präsentierte das Unternehmen die Ergebnisse der offenen Folgestudie der bahnbrechenden Phase-3-Studie PALISADE, bei der gezeigt wurde, dass die Verlängerung der täglichen AR101-Einnahme um weitere 28 Wochen im Vergleich mit der Einnahmedauer bei PALISADE bei den meisten Patienten zu einer verbesserten Verträglichkeit bei weniger Nebenwirkungen sowie zu einer höheren sicher aufnehmbaren Erdnussmenge und einer fortgeführten Immunmodulation bezüglich des Erdnussproteins führte. AR101 ist ein biologisches Prüfpräparat, das in der oralen Immuntherapie angewendet wird, um die Häufigkeit und Schwere allergischer Reaktionen nach einem Kontakt mit Erdnüssen zu reduzieren. Diese Daten wurden heute in einer mündlichen Sitzung während des European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Congress 2019 in Lissabon präsentiert.
Nach weiteren 28 Wochen der täglichen AR101-Einnahme vertrug die Mehrzahl der in der Folgestudie eingeschriebenen Patienten mindestens 1.000 mg Erdnussprotein; fast die Hälfte aller mit AR101 behandelten Patienten vertrugen bei Austritts-DBPCFC die Höchstdosis von 2.000 mg. Außerdem beobachtete man bei den Probanden weiterhin deutliche immunologische Veränderungen, was die möglichen Vorteile einer fortgeführten täglichen AR101-Einnahme auch nach Ablauf eines Jahres verdeutlicht.
„Die Ergebnisse dieser Folgestudie zur PALISADE-Studie zeigen, dass AR101 über die Zeit zu günstigen immunologischen Veränderungen führen kann, was sich in einer besseren Verträglichkeit höherer Erdnussproteinmengen niederschlägt. So bestätigt sich der Ansatz, dass eine AR101-Einnahme auch über das erste Jahr hinaus anzuraten ist“, so Dr. Katharina Blümchen, Privatdozentin und Oberärztin an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, pädiatrische Allergologie, Pneumologie und Mukoviszidose am Universitätsklinikum Frankfurt.
110 der im Rahmen der PALISADE-Studie mit AR101 behandelten Patienten, die in die offene Folgestudie zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und immunologischen Veränderungen einer fortgeführten täglichen bzw. nicht täglichen Einnahme von 300 mg AR101 eingeschrieben wurden, wurden der täglichen Einnahmegruppe zugeteilt; 104 nahmen nach 28 Wochen an dem doppelblinden, placebokontrollierten Provokationstest auf Nahrungsmittel (DBPCFC) teil. Die immunologischen Veränderungen in Bezug auf Erdnussprotein zum Ende der PALISADE-Studie wurden mit den Veränderungen zum Ende der Studie mit verlängerter Einnahme mittels Skin-Prick-Test (SPT) auf Erdnuss und Messung des erdnussspezifischen Immunoglobulins E (psIgE) sowie Immunoglobulin G4 (Ig4), Markern der immunologischen Veränderung während des Desensibilisierungsprozesses, verglichen. Nach 28 Wochen AR101-Einnahmeverlängerung ergaben sich folgende Ergebnisse:
Erdnussproteinverträglichkeit
- 79,8 % vertrugen bei der Provokation auf Nahrungsmittel 1.000 mg Erdnussprotein.
- 49 % vertrugen sogar die höchste Dosierung von 2.000 mg.
Sicherheit
- Rückgang der Nebenwirkungen insgesamt, wobei die Patienten jeweils die gleichen Nebenwirkungsarten aufwiesen wie während des PALISADE-Einnahmezeitraums und mindestens eine Nebenwirkung meldeten (PALISADE 88,2 % vs. ARC004 84,5 %).
- Die Nebenwirkungsschwere war im Verlauf der Studien vergleichbar und die meisten berichteten Symptome waren mild (PALISADE 54,5 % vs. ARC004 52,7 %).
- Nur 2 % der Probanden brachen die Teilnahme an der Studie zur verlängerten Einnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Änderungen des Immunsystems bezüglich Erdnussprotein
- Während der fortgesetzten täglichen Einnahme hielten die günstigen immunologischen Veränderungen der beobachteten Patientenpopulation an, wie durch die Reduktion der SPT-Quaddelgröße und des psIgE-Niveaus sowie einen entsprechenden IgG4-Anstieg bestätigt wurde; somit konnte gezeigt werden, dass die Desensibilisierung und die immunmodulatorischen Prozesse als Reaktion auf AR101 weiterlaufen.
- Bei den Patienten schien die höhere Verträglichkeit von Erdnussprotein unabhängig von der beobachteten fortlaufenden Immunmodulation durch die fortgeführte AR101-Einnahme zu sein.
- Die Ergebnisse aus der Studie stimmen mit Berichten überein, die besagen, dass die psIgE- und SPT-Niveaus bei einem Patienten nicht zwingend die verträgliche Menge von Erdnussspuren bestimmt.
„Die Ergebnisse zeigen, dass eine fortgeführte AR101-Einnahme über das erste Jahr hinaus Nebenwirkungen senkt, eine Verträglichkeit von Erdnussprotein im Laufe der Zeit steigert und die Immunreaktion auf Erdnuss bei den meisten Patienten weiterhin moduliert“, so Dr. Daniel Adelman, Chief Medical Officer bei Aimmune. „Außerdem zeigen die Ergebnisse, dass drei von vier Patienten, die 12 Monate lang mit AR101 behandelt wurden, von einer Fortführung der Einnahme profitieren könnten und dann möglicherweise mehr Erdnussprotein vertragen. Dies ist für Menschen mit Erdnussallergie und ihre Angehörigen sehr beruhigend.“
Über PALISADE und die Folgestudie ARC004
Die internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie PALISADE (Peanut Allergy oral Immunotherapy Study of AR101 for Desensitization) diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AR101 bei Patienten mit Erdnussallergie. PALISADE wurde an 66 Standorten in 10 Ländern in Nordamerika und Europa durchgeführt. Insgesamt erhielten 496 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren randomisiert AR101 oder ein Placebo im Verhältnis 3:1, außerdem 55 Erwachsene im Alter von 18 bis 49 Jahren, die nicht Teil der Primäranalyse waren. Zum Studieneinschluss durften die Patienten in einer doppelblinden, placebokontrollierten Provokation auf Nahrungsmittel (DBPCFC) mit Einzeldosen von 1, 3, 10, 30 und 100 mg Erdnussprotein im Abstand von 20-30 Minuten höchstens 30 mg Erdnussprotein ohne dosiseinschränkende Symptome vertragen. Die Studienteilnehmer erhielten über einen Zeitraum von etwa 22 Wochen eine Dosiseskalation und danach über sechs Monate eine therapeutische Dosis von 300 mg/Tag AR101 oder Placebo, gefolgt von einer Austritts-DBPCFC, bei der Einzeldosen von 3, 10, 30, 100, 300, 600 und 1.000 mg Erdnussprotein im Abstand von 20-30 Minuten getestet wurden und nur milde Symptome hervorrufen durften. Sowohl bei der Einschluss- als auch bei der Ausschluss-DBPCFC wurde ein unabhängiger, verblindeter Gutachter verwendet. Nach Abschluss der Austritts-DBPCFC wurden die Patienten entblindet und konnten in die Folgestudie ARC004 übergehen bzw. wechseln.
Eine Untergruppe der Patienten, die die Phase-3-Studie PALISADE abgeschlossen hatten, konnten auch an ARC004 teilnehmen. Bei der Studie ARC004 wurde die Sicherheit, Verträglichkeit und die immunologischen Veränderungen einer Fortführung der täglichen bzw. nicht täglichen Einnahme von 300 mg AR101 getestet. Die immunologischen Veränderungen wurden zum Ende der PALISADE-Studie und zum Ende der verlängerten therapeutischen Periode mittels Erdnuss-Skin-Prick-Test und Messung des erdnussspezifischen Immunoglobulin E (psIgE) und Immunoglobulin G4 (Ig4) bestimmt.
Die vollständigen Ergebnisse der PALISADE-Studie wurden im November 2018 im New England Journal of Medicine veröffentlicht.1
Über Erdnussallergie
Die Erdnussallergie, eine der häufigsten Lebensmittelallergien, betrifft über 6 Millionen Menschen in den USA und Europa, und die allergischen Reaktionen sind häufig schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich. Die Erdnussallergie bleibt häufig bis ins Erwachsenenalter2,3,4, 5 bestehen und macht den größten Teil der durch Lebensmittelallergien verursachten, seltenen Todesfälle aus.6 Es gibt bis jetzt keine zugelassenen Behandlungsoptionen für Erdnussallergie.7 Der derzeitige Therapiestandard besteht in einer strikten Ausschlussdiät und der frühzeitigen Verabreichung von Rescue-Medizin im Fall einer allergischen Reaktion nach unbeabsichtigter Exposition.8,9,10 Unbeabsichtigte Expositionen11 können trotz höchster Aufmerksamkeit auftreten und Reaktionen unvorhersehbarer Schwere12 auslösen, die das lebenslange Risiko schwerwiegender Reaktionen beinhalten.
Über AR101
AR101 ist ein neues, aus Erdnüssen gewonnenes biologisches Prüfpräparat für die Anwendung in einer oralen Immuntherapie bei Patienten mit Erdnussallergie. Das gemäß sachgemäßer Herstellungsverfahren (cGMP) produzierte Arzneimittel liefert eine tägliche Dosis Erdnussprotein mit einem konsistenten, analysierten Proteinprofil, das einen zuverlässigen Hauptallergengehalt gewährleistet. Die Menge an Aktivsubstanzen in jeder AR101-Kapsel wird kontrolliert, um eine minimale Variabilität des Allergengehalts in den Dosen einer gegebenen Stärke sicherzustellen. AR101 wird oral als Pulver mit abgestuften Dosen in Form von teilbaren Kapseln oder in Folienbeuteln verabreicht. Der Inhalt wird gründlich mit einigen Löffeln eines altersgerechten, nicht erwärmten, vom Patienten bevorzugten Nahrungsmittels vermischt.
Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat im März 2019 zugestimmt, die Beantragung von AR101 als biopharmazeutisches Produkt (BLA) durch Aimmune zu prüfen. Der Allergenic Products Advisory Committee (APAC) der FDA wird die BLA für AR101 in seiner für den 13. September 2019 anberaumten Sitzung prüfen. Aimmune plant, den Antrag auf Marktzulassung (MAA) für AR101 Mitte 2019 bei der Europäischen Arzneimittelbehörde einzureichen.
Über Aimmune Therapeutics
Das biopharmazeutisches Unternehmen Aimmune Therapeutics, Inc. entwickelt orale Therapien für die Behandlung von Lebensmittelallergien. Der therapeutische Ansatz des Unternehmens, den es als Characterized Oral Desensitization ImmunoTherapy (CODIT™) bezeichnet, ist ein System zur Desensibilisierung von Patienten für Lebensmittelallergene unter Verwendung charakteristischer biologischer Produkte, definierter Behandlungsprotokolle und Unterstützungsleistungen. Der erste CODIT-Produktkandidat des Unternehmens, AR101, ist ein klinisches Biologikum zur Reduzierung der Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit Erdnussallergie. Die Zulassung von AR101 als biologisches Arzneimittel (BLA) wird zurzeit von der US-amerikanischen FDA überprüft, die AR101 im Jahr 2015 den Status der „bahnbrechenden Therapie“ (Breakthrough Therapy) zur Desensibilisierung von Patienten mit Erdnussallergie im Alter von 4 bis 17 Jahren verlieh. Aimmune wird voraussichtlich Mitte 2019 einen Antrag auf Marktzulassung für AR101 in Europa stellen. Aimmune hat die Zulassung seines zweiten Produkts, AR201, für die klinische Prüfung (IND) zur Behandlung von Hühnereiweißallergie beantragt und plant Mitte 2019 den Beginn einer randomisierten klinischen Phase-2-Studie. Weitere Informationen finden Sie unter www.aimmune.com.
Zukunftsbezogene Aussagen
Aussagen in dieser Pressemitteilung, die sich nicht auf historische Fakten beziehen, sind „zukunftsbezogene Aussagen“ im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Da diese Aussagen zahlreichen Risiken und Unwägbarkeiten unterliegen, können die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von denen in zukunftsbezogenen Aussagen abweichen. Diese Aussagen beziehen sich unter anderem auf: Die Erwartungen von Aimmune im Hinblick auf den möglichen Nutzen von AR101, einschließlich des Nutzens einer fortgesetzten Therapie; die Erwartungen von Aimune im Hinblick auf die Prüfung der BLA für AR101 durch die FDA und APAC; die Erwartungen von Aimune im Hinblick auf die zeitliche Planung und Einreichung des Antrags auf Marktzulassung von AR101 in Europa; die Erwartungen von Aimune im Hinblick auf die zeitliche Planung für die Einleitung der klinischen Phase-2-Studie für AR201 und im Hinblick auf die möglichen Anwendungsbereiche des CODIT™-Konzepts für die Behandlung von lebensbedrohlichen Lebensmittelallergien. Zu den Risiken und Unwägbarkeiten, die für Unsicherheiten der zukunftsbezogenen Aussagen sorgen, zählen folgende Aspekte: Die Fähigkeit von Aimmune oder seiner Kooperationspartner, klinische Studien aufzunehmen und/oder zu beenden; die Unberechenbarkeit des Regulierungsverfahrens; die Möglichkeit, dass die klinischen Studien von Aimmune oder seiner Kooperationspartner nicht erfolgreich sind; die Abhängigkeit von Aimmune vom Erfolg von AR101; die Abhängigkeit von Aimmune von der Herstellung seiner Produktkandidaten durch Dritte; mögliche regulatorische Entwicklungen in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern und die Fähigkeit von Aimmune, Führungspersonal zu rekrutieren und zu halten. Diese und andere Risiken und Unwägbarkeiten sind ausführlich in den jüngsten Unterlagen beschrieben, einschließlich des Finanzberichts auf Formblatt 10-Q für das am 31. März 2019 beendete Quartal, die Aimmune bei der US-amerikanischen Börsenaufsichtsbehörde SEC (Securities and Exchange Commission) eingereicht hat. Alle zukunftsbezogenen Aussagen in dieser Pressemitteilung sind nur zu dem Datum gültig, an dem sie gemacht wurden. Aimmune übernimmt keinerlei Verpflichtung, zukunftsbezogene Aussagen aufgrund von Ereignissen oder Umständen zu aktualisieren, die nach der Erstellung der Pressemitteilung eintreten.
Diese Pressemitteilung betrifft AR101, einen Produktkandidaten in der klinischen Erprobungsphase, und AR201, einen Produktkandidaten, dessen klinische Erprobungsphase Aimmune für 2019 erwartet. Weder AR101 noch AR201 sind von der FDA oder der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) für die Vermarktung zugelassen. AR101 und AR201 sind zurzeit auf die Anwendung zu Studienzwecken zugelassen, und es werden keine Zusicherungen hinsichtlich ihrer Sicherheit oder Wirksamkeit in den Anwendungsbereichen gemacht, für die sie untersucht werden.
Quellenangaben
1 Vickery BP, Vereda A, Casale TB, et al. AR101 oral immunotherapy for peanut allergy. New Engl J Med. 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1812856.2 Crespo JF, James JM, Fernandez-Rodriguez C, Rodriguez J. Food allergy: nuts and tree nuts. Br J Nutr. 2006; 96:Suppl 2:S95-S102.3 Moreno MA. Guidelines for children with peanut allergy. JAMA Pediatr. 2017;171:100.4 Skolnick HS, Conover-Walker MK, Koerner CB, Sampson HA, Burks W, Wood RA. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:367-74.5 Fleischer DM, Conover-Walker MK, Christie L, Burks AW, Wood RA. The natural progression of peanut allergy: resolution and the possibility of recurrence. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:183-9.6 Bock SA, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:191-3.7 Yu W, Freeland DMH, Nadeau KC. Food allergy: immune mechanisms, diagnosis and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2016;16:751-65.8 Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:Suppl:S1-S58.9 Sampson HA, Aceves S, Bock SA, et al. Food allergy: a practice parameter update — 2014. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1016-25.e43.10 Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014;69:1008-25.11 Rimbaud L, Heraud F, La Vieille S, Leblanc J-C, Crépet A. Quantitative risk assessment relating to the inadvertent presence of peanut allergens in various food product. Int Food Risk Anal J. 2013;3:1-11.12 Allen KJ, Remington BC, Baumert JL, et al. Allergen reference doses for precautionary labeling (VITAL 2.0): clinical implications. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:156-64.
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