Neue Ergebnisse aus Phase-3-Studien untermauern die Wirksamkeit der oralen Behandlung mit BG-12 (Dimethylfumarat) bei multipler Sklerose
(28.01.2013, Pharma-Zeitung.de) WESTON, Massachusetts - Copyright by Business Wire - Biogen Idec
– Zwischenergebnisse der ENDORSE-Verlängerungsstudie bestätigen das Sicherheitsprofil der zulassungsrelevanten Studien –
Biogen Idec (NASDAQ: BIIB) gab heute neue Ergebnisse von Studien zu oral verabreichtem BG-12 (Dimethylfumarat) bekannt, die dessen ausgeprägte klinische und radiologische Wirkung bei Patienten mit schubförmiger bzw. rezidivierend-remittierender multipler Sklerose (RRMS) erneut bestätigen und dessen bislang günstiges Sicherheitsprofil weiter untermauern. Die Ergebnisse wurden auf dem 28. ECTRIMS- Kongress (Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) in Lyon, Frankreich, vorgestellt.
In einer vorspezifizierten Analyse von integrierten bzw. gepoolten Daten der Phase-3-Studien DEFINE und CONFIRM zeigte Dimethylfumarat statistisch signifikante und klinisch relevante Wirkungen im Sinne einer Reduzierung der MS-Schübe und des Fortschreitens der Behinderungen sowie einer Verringerung der MRT-Zeichen von Krankheitsaktivität. Außerdem weisen die sicherheitsbezogenen Zwischenergebnisse einer Phase-3-Verlängerungstudie darauf hin, dass eine beständige Exposition gegenüber Dimethylfumarat nicht zu neuen oder verschlechterten Sicherheitssignalen führte und dass die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile im Einklang mit denen früherer Studien waren.
„Diese Daten liefern zusätzliche Erkenntnisse zu positiven Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen unserer Phase-3-Studien. Sie zeigen einen durchgehenden Nutzen der Dimethylfumarat-Behandlung im Sinne einer Verringerung der MS-Schubrate, der Hirnläsionen und der Behinderungen“, so Dr. Alfred Sandrock, PhD, Senior Vice President, Development Sciences und Chief Medical Officer bei Biogen Idec. „Im Falle einer Zulassung könnte Dimethylfumarat für ein breites Spektrum von MS-Patienten eine wirksame Therapie sein, die die Vorzüge einer orale Gabe bei einem akzeptablem Verträglichkeitsprofil bietet.”
Analysen der gepoolten Phase-3-Studienergebnisse zur Wirksamkeit
DEFINE und CONFIRM waren randomisierte, doppelblinde Studien, in denen über einen Zeitraum von zwei Jahren die Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat 240 mg bei zwei- und dreimal täglicher Gabe mit Placebo verglichen wurden. In der CONFIRM-Studie wurde auch ein wirksames Vergleichsprodukt in Form von Glatirameracetat (GA; 20 mg subkutan täglich injiziert) einbezogen. Es wurde eine gepoolte Analyse der Wirksamkeitsdaten der über 2300 Patienten der zwei Studien durchgeführt, um Ärzten eine genauere Abschätzung der Wirkungen von Dimethylfumarat hinsichtlich Schüben, Progredienz und MRT-Ergebnissen im Vergleich mit Placebo zu ermöglichen.
Die Analysen der gepoolten Ergebnisse der DEFINE- und CONFIRM-Studie zeigten, dass die Behandlung mit Dimethylfumarat zu einer signifikanten Verringerung der MS-Schübe und des Fortschreitens der Erkrankung führte. Nach zwei Jahren senkte Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo signifikant:
- die jährliche Schubrate (ARR) um 49 Prozent bei zwei- und dreimal täglicher Gabe (p<0,0001 für beide)
- den Anteil der Patienten mit einem erneuten Schub um 43 Prozent bei zwei- und 47 Prozent bei dreimal täglicher Gabe (p<0,0001 für beide)
- das Risiko des 12-wöchigen bestätigten Fortschreitens der Behinderungen nach EDSS (Expanded Disability Status Scale) um 32 Prozent bei zwei- (p=0,0034) und 30 Prozent bei dreimal täglicher Gabe (p=0,0059).
In den MRT-Kohorten der DEFINE- und CONFIRM-Studie führte die Behandlung mit Dimethylfumarat zu einer signifikanten Verbesserung der MRT-Ergebnisse über zwei Jahre im Vergleich zu Placebo durch Senkung:
- der mittleren Anzahl neuer oder neu vergrößernder T2-hyperintenser Läsionen um 78 Prozent bei zwei- und 73 Prozent bei dreimal täglicher Gabe (p<0,0001 für beide)
- der mittleren Anzahl der neuen nicht Kontrastmittel aufnehmenden T1-hypointensiven Läsionen um 65 Prozent bei zwei- und 64 Prozent bei dreimal täglicher Gabe (p<0,0001 für beide)
- der Wahrscheinlichkeit, eine größere Anzahl von Gd+-Läsionen zu haben, um 83 Prozent bei zwei- und 70 Prozent bei dreimal täglicher Gabe (p<0,0001 für beide).
„Diese gepoolten Ergebnisse zeigen, dass Dimethylfumarat eine ausgeprägte Wirkung auf Parameter hatte, derer sich MS-Patienten tatsächlich bewusst sind – die Rate der Schübe, die sie entwickeln, und das Fortschreiten der Behinderungen“, so Prof. Dr. med. Ralf Gold, Direktor der Klinik für Neurologie, St. Josef-Hospital an der Ruhr-Universität Bochum. „Als Arzt, der MS-Patienten behandelt, verstehe ich die beachtlichen Ergebnisse der Phase-3-Studien zu Dimethylfumarat als Hinweis darauf, dass der Wirkstoff eine attraktive Kombination von Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit bieten könnte.“
Die gepoolten Wirksamkeitsdaten der DEFINE- und CONFIRM-Studie sind Teil einer Plattformpräsentation und zweier Posterpräsentationen:
- Clinical Effects of BG-12 in Subgroups of Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of the Phase 3 DEFINE and CONFIRM Studies (Klinische Wirkungen von BG-12 in Untergruppen von Patienten mit rezidivierend-remittierender multipler Sklerose: eine integrierte Analyse der Phase-3-Studien DEFINE und CONFIRM) war am Donnerstag, dem 11. Oktober 2012 von 15:30-17:00 Uhr MESZ zu sehen.
- Clinical Efficacy of BG-12 in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of the Phase 3 DEFINE and CONFIRM Studies (Klinische Wirksamkeit von BG-12 bei rezidivierend-remittierender multipler Sklerose: eine integrierte Analyse der Phase-3-Studien DEFINE und CONFIRM) wird von Prof. Ralf Gold am Freitag, dem 12. Oktober 2012 um 14:40 MESZ vorgestellt.
- Effects of BG-12 on Magnetic Resonance Imaging Outcomes in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of the Phase 3 DEFINE and CONFIRM Studies (Einfluss von BG-12 auf MRT-Ergebnisse bei rezidivierend-remittierender multipler Sklerose: eine integrierte Analyse der Phase-3-Studien DEFINE und CONFIRM) ist am Freitag, dem 12. Oktober 2012 von 15:30-17:00 Uhr MESZ zu sehen
Gepoolte Sicherheitsergebnisse
Die Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit von drei placebokontrollierten Studien (DEFINE, CONFIRM und einer Phase-2-Dosisfindungsstudie), an denen insgesamt über 2400 mit Placebo oder 240 mg Dimethylfumarat zwei- oder dreimal täglich behandelte Patienten teilnahmen, wurden gepoolt. Diese gepoolten Daten stimmten mit den auf früheren medizinischen Konferenzen bereits vorgestellten Ergebnissen überein. Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen (UEs: 92% Placebo, 95% 2x tägl., 93% 3x tägl.) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs: 21% Placebo, 18% 2x tägl., 15% 3x tägl.) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Als häufigste UEs in Zusammenhang mit der Dimethylfumarat-Behandlung fanden sich plötzliche Hitzewallungen (Flushs) und gastrointestinale (GI) Ereignisse. Am häufigsten traten diese Ereignisse während des ersten Monats auf, um dann im weiteren Verlauf seltener zu werden.
Die mittlere Lymphozytenzahl fiel im ersten Jahr der Dimethylfumarat-Behandlung ab und stabilisierte sich dann auf einem niedrigeren Niveau, wobei während des gesamten Behandlungszeitraums der Normbereich nicht unterschritten wurde. Die Rate des Auftretens von Leber- und Nierenereignissen war in allen Gruppen vergleichbar. Die Inzidenz schwerer Infektionen (≤2%) und bösartiger Neubildungen (<1%) war niedrig und zwischen den Studiengruppen ausgewogen. Opportunistischen Infektionen traten nicht auf.
Die gepoolten Sicherheitsdaten der DEFINE- und CONFIRM-Studie sind Teil einer Posterpräsentation:
- Safety and Tolerability of BG-12 in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of the Placebo-Controlled Studies (Sicherheit und Verträglichkeit von BG-12 bei Patienten mit rezidivierend-remittierender multipler Sklerose: eine integrierte Analyse der placebokontrollierten Studien) war am Donnerstag, dem 11. Oktober von 15:30-17:00 Uhr MESZ zu sehen.
Sicherheits-Zwischenergebnisse der Verlängerungsstudie
Auf dem Kongress werden auch positive Zwischenergebnisse zur Sicherheit vorgestellt, die von der ENDORSE-Studie, einer hinsichtlich der Dosis verblindeten, multizentrischen Phase-3-Verlängerungsstudie zur Prüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat 240 mg bei zwei- und dreimal täglicher Gabe, stammen. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren 1736 Patienten mit RRMS, die die DEFINE- oder CONFIRM-Studie abgeschlossen hatten, im Rahmen der ENDORSE-Studie behandelt worden.
Bei den Patienten, die zwei Jahre lang Dimethylfumarat in der DEFINE- und CONFIRM-Studie erhalten hatten, wurde in der ENDORSE-Studie Dimethylfumarat (zwei- oder dreimal täglich) in derselben Dosierung weitergegeben. Patienten, die zuvor Placebo oder GA (nur CONFIRM-Studie) erhalten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Dimethylfumarat 240 mg zwei- oder dreimal täglich.
Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren über die Hälfte der Patienten der ENDORSE-Studie länger als ein Jahr nachverfolgt worden. Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil bei Patienten, die Dimethylfumarat erstmals im Rahmen der ENDORSE-Studie erhielten, mit den Sicherheitsergebnissen der DEFINE- und CONFIRM-Studie überein. Es fanden sich keine neuen Sicherheitsauffälligkeiten bei Patienten, die bereits zuvor Dimethylfumarat erhalten hatten.
In der ENDORSE-Studie fand sich eine niedrige Inzidenz schwerwiegender Infektionen (≤2%) in allen Behandlungsgruppen. Opportunistische Infektionen traten nicht auf. Es zeigte sich kein erhöhtes Infektionsrisiko unter Langzeitbehandlung mit Dimethylfumarat. Die Gesamthäufigkeit des Auftretens von bösartigen Neubildungen war gering (<1%). Die Art und Häufigkeit der in den Behandlungsgruppen beobachteten Malignome stimmte mit den Erwartungen für die Studienpopulation überein. Auch zeigten die vorgefundenen bösartigen Neubildungen kein bestimmtes Muster.
Diese Ergebnisse sind Teil einer Posterpräsentation:
- Long-Term Safety and Tolerability of Oral BG-12 (Dimethyl Fumarate) in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Interim Results from ENDORSE (Langfristige Sicherheit und Verträglichkeit von oral verabreichtem BG-12 (Dimethylfumarat) bei rezidivierend-remittierender multipler Sklerose: die Zwischenergebnisse der ENDORSE-Studie) sind am Freitag, dem 12. Oktober von 15:30-17:00 Uhr MESZ zu sehen (brandaktuelle Neuigkeiten).
Die auf dem ECTRIMS-Kongress vorgestellten Ergebnisse waren Teil der weltweit von Biogen Idec eingereichten Zulassungsanträge für Dimethylfumarat.
Pressevertreter, die an weiteren Informationen und zusätzlichen Ressourcen interessiert sind, finden diese unter www.biogenidec.com/us_media_corner.
Über DEFINE
DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN rElapsing-remitting MS) war eine weltweite, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisvergleichsstudie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat (240 mg, zweimal oder dreimal täglich), in die 1237 Patienten mit rezidivierend-remittierender multipler Sklerose (RRMS) aufgenommen wurden. Das primäre Ziel der Studie war zu klären, ob Dimethylfumarat den Anteil der Patienten mit erneutem Schub nach zwei Jahren wirksam senken konnte. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Verringerung der Anzahl neuer oder neu vergrößernder T2-hyperintenser Läsionen und neuer Gd+-Läsionen gemessen mit MRT, der jährlichen Schubrate und des Fortschreitens des Behinderungen nach EDSS. Weitere Endpunkte waren die Sicherheit und Verträglichkeit von Dimethylfumarat. Genauere Ergebnisse der DEFINE-Studie wurden auf dem 5. gemeinsamen, alle drei Jahre stattfindenden Kongress der European and Americas Committees on Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS und ACTRIMS) im Oktober 2011 vorgestellt
Über CONFIRM
CONFIRM (COmparator and aN oral Fumarate In Relapsing-remitting MS) war eine weltweite, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisvergleichsstudie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat, in die 1430 Patienten mit rezidivierend-remittierender multipler Sklerose (RRMS) aufgenommen wurden. Die Studie prüfte zwei Dosierungen von Dimethylfumarate, 240 mg zweimal und 240 mg dreimal täglich, sowie Glatiramer-Acetat (GA, 20 mg subkutan, tägliche Injektion) als Referenzvergleichsstoff. Alle Dimethylfumarat- und GA-Gruppen wurden mit einer Placebobehandlung verglichen. Das primäre Studienziel war zu bestimmen, ob Dimethylfumarat die Häufigkeit der klinischen Schübe nach zwei Jahren wirksam senkte. Zu den sekundären Endpunkten nach zwei Jahren gehörten die Senkung: der Anzahl neuer oder neu vergrößernder T2-hyperintenser Läsionen und der Anzahl der nicht Kontrastmittel aufnehmenden T1-hypointensiven Läsionen (MRT-Untersuchungen wurden an einer Kohorte von Prüfzentren durchgeführt), des Anteils der Patienten mit einem erneuten Schub und des Fortschreitens der Behinderungen nach EDSS. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Dimethylfumarat wurden ebenfalls geprüft. Genauere Ergebnisse der CONFIRM-Studie wurden auf der 64. Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) im April 2012 vorgestellt.
Über ENDORSE
ENDORSE ist eine laufende, weltweite, hinsichtlich der Dosis verblindete Verlängerungsstudie zur Bestimmung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat (240 mg, zwei- oder dreimal täglich). In die Studie wurden 1738 Patienten mit RRMS aufgenommen, die zuvor die DEFINE- oder CONFIRM-Studie abgeschlossen hatten. Patienten, die an der ENDORSE-Studie teilnehmen, werden über einen Zeitraum von fünf Jahren nachverfolgt. Das primäre Studienziel ist die Beurteilung des langfristigen Sicherheitsprofils von Dimethylfumarat. Zu den sekundären Studienzielen gehören: die langfristige Wirksamkeit von Dimethylfumarat hinsichtlich der klinischen Ergebnisse und der MS-bedingten Hirnläsionen in MRT-Aufnahmen sowie der Einfluss von Dimethylfumarat auf die gemessene Lebensqualität. Man schätzt, dass die ENDORSE-Studie im Jahr 2016 abgeschlossen wird.
Über Dimethylfumarat
Dimethylfumarat, das auch als BG-12 bezeichnet wird, ist ein oral verabreichtes Prüfpräparat im fortgeschrittenen klinischen Entwicklungsstadium zur Behandlung von RRMS, der häufigsten Form von MS. Dimethylfumarat ist der einzige derzeit bekannte Arzneimittelkandidat zur Behandlung von RRMS, der in Studien eine Aktivierung des Nrf-2-Signalwegs gezeigt hat.
Dimethylfumarat wird zurzeit von den Zulassungsbehörden in den USA, der Europäischen Union, Australien, Kanada und der Schweiz geprüft.
Über Biogen Idec
Biogen Idec nutzt modernste Forschung und Medizin zur Entdeckung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Therapien für die Behandlung von Patienten in aller Welt, die an neurodegenerativen Erkrankungen, Hämophilie und Autoimmunerkrankungen leiden. Biogen Idec wurde 1978 gegründet und ist das weltweit älteste unabhängige Biotechnologieunternehmen. Seine marktführenden Mittel zur Behandlung von multipler Sklerose kommen Patienten aus der ganzen Welt zugute. Der Jahresumsatz des Unternehmens beläuft sich auf über 5 Mrd. US-Dollar. Produktinformationen, Pressemitteilungen und zusätzliche Informationen über das Unternehmen finden Sie unter www.biogenidec.com.
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