Phase-3-Studie zu Darzalex®▼ (Daratumumab) belegt Wirksamkeit und Sicherheit des monoklonalen Anti-CD38-Antikörpers bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom
(05.12.2018, Pharma-Zeitung.de) BEERSE, Belgien - Copyright by Business Wire - Janssen
Ergebnisse der Phase-3-Studie MAIA zeigen, dass Daratumumab, kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason, das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod bei neu diagnostizierten, nicht transplantationsfähigen Patienten senkt
Daten als „Late-Breaking-Abstract“ auf der ASH-Tagung 2018 (Abstract LBA-2) vorgelegt
Wie die Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson heute bekannt gaben, belegen die Ergebnisse aus der Phase-3-Studie MAIA, dass das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzell-Transplantation (ASZT) ungeeignet sind, durch die Hinzunahme von Daratumumab zu Lenalidomid und Dexamethason (Rd) signifikant reduziert wurde (Abstract LBA-2).1 Diese Daten wurden in einer Vortragssitzung als Late-Breaking Abstract (LBA) auf der 60. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego (Kalifornien/USA) vorgelegt.
„Die Phase-3-Studie MAIA unterstreicht das klinische Profil von Daratumumab in Kombination mit dem Standardbehandlungskonzept für neu diagnostizierte, nicht transplantationsfähige Patienten mit multiplem Myelom“, erklärte Dr. Thierry Facon, M.D., Service des Maladies du Sang, Hôpital Claude Huriez (Lille, Frankreich) und Leiter der Studie. „Die positiven Daten belegen die potenzielle Rolle von Daratumumab in Verbindung mit Lenalidomid und Dexamethason als wichtiger, neuer Therapieansatz für diese Patientenpopulation.“
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten zeigten die Ergebnisse der Phase-3-Studie MAIA, dass die Kombination aus Daratumumab und Rd das Risiko von Krankheitsprogression bzw. Tod im Vergleich zu Rd allein bei nicht transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom signifikant um 44 Prozent gesenkt hat (Risikoquotient [HR] = 0,56; 95 Prozent Konfidenzintervall [KI]: 0,43-0,73; p<0,0001).1 Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) für Daratumumab-Rd ist noch nicht erreicht, im Vergleich zu 31,9 Monaten bei Patienten im Rd-Arm.1 Im Vergleich zum Kontrollarm mit Rd allein bewirkte die Hinzunahme von Daratumumab ein tiefergreifendes Ansprechen, einschließlich höherer Komplettremissionsraten (CR) oder besser (48 Prozent ggü. 25 Prozent) und verbesserte Raten des sehr guten partiellen Ansprechens (VGPR) oder besser (79 Prozent ggü. 53 Prozent).1 Die Kombination Daratumumab-Rd induzierte eine mehr als 3 Mal höhere Rate an Negativität für minimale Resterkrankung (MRD) im Vergleich zu den Patienten, die nur Rd erhielten (24 Prozent ggü. 7 Prozent).1
„Diese Daten unterstreichen das konsistente klinische Profil, das bei neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom im Daratumumab-Arm, einschließlich der nicht transplantationsfähigen Patienten, beobachtet wurde“, erklärte Dr. Catherine Taylor, Haematology Therapy Area Lead, Europe, Middle East and Africa (EMEA), Janssen-Cilag Limited. „Dies ist die dritte Studie mit neu diagnostizierten Patienten, die ihren primären Endpunkt erreicht hat. Wir hoffen, dass wir auch in Zukunft innovative Fortschritte für Patienten mit multiplem Myelom im Rahmen unseres stabilen klinischen Forschungsprogramms erreichen können, das das Potenzial hat, die Krebsbehandlung durch Eindämmung der Krankheit in einem sehr frühen Stadium zu revolutionieren.“
Zu den häufigsten therapiebedingten unerwünschten Reaktionen (TEAE) Grad 3/4 im Daratumumab-Rd-Arm (≥10 Prozent) zählten Neutropenie (50 Prozent), Lymphopenie (15 Prozent), Pneumonie (14 Prozent) und Anämie (12 Prozent).1 Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) traten bei 41 Prozent der Patienten auf, wobei nur 3 Prozent Grad 3/4 waren.1 Die Inzidenz invasiver zweiter Primärmalignitäten betrug 3 Prozent im Daratumumab-Rd-Arm im Vergleich zu 4 Prozent bei der Rd-Therapie.1 TEAE mit Todesfolge machten 7 Prozent im Daratumumab-Rd-Arm und 6 Prozent im Rd-Arm aus.1 Das Sicherheitsprofil von Daratumumab stimmte mit dem vorangegangener Studien überein.1
Diese Daten unterstützen eine künftige Beantragung der Marktzulassung für Daratumumab in Kombination mit Rd für diese Patientenpopulation.
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Über die MAIA-Studie1
Die randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie umfasste 737 neu diagnostizierte Patienten mit multiplem Myelom im Alter von 45-90 Jahren (Durchschnittsalter 73 Jahre), die für eine hochdosierte Chemotherapie und ASZT nicht geeignet waren. Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit Daratumumab-Rd oder nur Rd in einem 28-Tage-Zyklus zugeteilt. Die Patienten im Daratumumab-Rd-Arm erhielten 16 Milligramm Daratumumab pro Kilogramm (mg/kg) IV wöchentlich in Zyklus 1-2, alle zwei Wochen in Zyklus 3-6 und alle 4 Wochen ab Zyklus 7. Patienten im Daratumumab-Rd-Arm und im Rd-Arm erhielten 25 mg Lenalidomid von Tag 1-21 jedes 28-Tage-Zyklus und einmal pro Woche 40 mg Dexamethason in jedem Zyklus. Die Patienten in beiden Behandlungsarmen setzten die Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fort.
Über Daratumumab
Daratumumab ist ein auf CD38 abzielendes First-in-Class Biologikum. CD 38 ist ein Oberflächenprotein, das unabhängig vom Grad der Erkrankung auf multiplen Myelomzellen stark exprimiert wird.2 Es wird angenommen, dass Daratumumab das Absterben der Tumorzellen durch mehrere immunvermittelte Wirkmechanismen einleitet, darunter durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellulär vermittelte Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zellulären Phagozytose (ADCP), sowie durch Apoptose, bei der eine Reihe von Molekularschritten den Zelltod herbeiführt.3 Daratumumab führte zudem zur Verminderung einer Untergruppe myeloider Suppressorzellen (CD38-positive MDSC), CD38-positiver regulatorischer T-Zellen (T-regs) und CD38-positiver B-Zellen (B-regs).3 Daratumumab wird zurzeit in einem umfangreichen, klinischen Entwicklungsprogramm in diversen Behandlungsumfeldern bei multiplem Myelom, z. B. als Erstlinientherapie und bei Rezidiven, geprüft.4,5,6,7,8,9,10,11 Zusätzliche Studien zur Prüfung der Eignung dieses Wirkstoffes für eine Indikation bei anderen malignen und prämalignen hämatologischen Erkrankungen, bei denen CD38 exprimiert wird, wie etwa das schwelende Myelom, laufen bereits oder sind geplant.12,13 Weitere Informationen finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.
In Europa ist Daratumumab indiziert für die Anwendung in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzell-Transplantation ungeeignet sind, als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, in deren früherer Therapie ein Proteasominhibitor und ein immunmodulatorischer Wirkstoff enthalten waren und bei denen die Erkrankung während der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist. Außerdem ist Daratumumab indiziert für die Anwendung in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.3 Weitere Informationen über Daratumumab finden Sie in der Zusammenfassung der Produktmerkmale unter http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004077/WC500207296.pdf.
Im August 2012 schlossen Janssen Biotech, Inc. und Genmab A/S eine weltweite Vereinbarung, mit der Janssen eine exklusive Lizenz für die Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Daratumumab erhielt.14
Über das multiple Myelom
Ein multiples Myelom (MM) ist ein unheilbarer Blutkrebs, der im Knochenmark beginnt und durch eine überhöhte Bildung von Plasmazellen gekennzeichnet ist.15 2016 wurde bei über 45.000 Patienten in Europa ein multiples Myelom diagnostiziert, und mehr als 29.000 Patienten starben daran.16 Bis zur Hälfte der neu diagnostizierten Patienten überleben keine fünf Jahre,17 und fast 29 Prozent der Patienten mit MM sterben innerhalb von einem Jahr ab Diagnose.18
Auch wenn die Behandlung zu einer Remission führen kann, erleiden leider auch solche Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Rückfall, da gegenwärtig keine Heilung möglich ist.19 Ein refraktäres multiples Myelom ist daran zu erkennen, dass die Erkrankung innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie weiter fortschreitet.20,21 Ein rezidivierter Krebs ist eine Erkrankung, die nach einer ursprünglichen, teilweisen oder kompletten Remission zurückkehrt.22 Während einige MM-Patienten überhaupt keine Symptome zeigen, wird die Erkrankung bei den meisten Patienten aufgrund von Symptomen wie Knochenprobleme, schlechtes Blutbild, eine Erhöhung der Kalziumwerte, Nierenprobleme oder Infektionen diagnostiziert.23 Patienten, die nach einer Behandlung mit Standardtherapien, einschließlich Proteasominhibitoren (PI) und immunmodulatorischen Wirkstoffen, ein Rezidiv erleiden, haben ungünstige Prognosen, und es stehen ihnen nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.24
Über die Janssen Pharmaunternehmen von Johnson & Johnson
Die Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson setzen sich dafür ein, die Welt von Krankheiten zu befreien. Wir lassen uns von dem Gedanken inspirieren, das Leben der Menschen durch neue und bessere Möglichkeiten zur Vorbeugung, Abfangung, Behandlung und Heilung von Krankheiten zu transformieren. Darum bringen wir die führenden Köpfe zusammen, um die meistversprechenden Forschungsergebnisse weiterzuverfolgen. Wir sind Janssen. Wir arbeiten mit der Welt zusammen, um die Gesundheit aller Menschen zu verbessern. Weitere Informationen finden Sie unter www.janssen.com/emea. Folgen Sie uns auf www.twitter.com/janssenEMEA, wo aktuelle Nachrichten zu finden sind.
Cilag GmbH International; Janssen Biotech, Inc.; Janssen Oncology, Inc. und Janssen-Cilag International NV gehören zu den Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.
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Warnungen bezüglich zukunftsgerichteter Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält „zukunftsgerichtete Aussagen“ im Sinne des US-amerikanischen Private Securities Litigation Reform Act aus dem Jahr 1995 bezüglich des Nutzens von Daratumumab bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom. Der Leser wird aufgefordert, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Diese Aussagen beruhen auf derzeitigen Erwartungen im Hinblick auf zukünftige Ereignisse. Sollten sich die zugrundeliegenden Annahmen als unzutreffend erweisen oder bekannte oder unbekannte Risiken oder Unwägbarkeiten eintreten, könnten die tatsächlichen Ergebnisse maßgeblich von den Erwartungen und Prognosen von Janssen-Cilag International NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., einer der Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson und/oder Johnson & Johnson abweichen. Zu diesen Risiken und Unwägbarkeiten gehören unter anderen insbesondere: der Entwicklung neuer Produkte innewohnende Herausforderungen und Unwägbarkeiten, einschließlich der Unsicherheit des klinischen Erfolgs und des Erhalts behördlicher Genehmigungen; die Unsicherheit des kommerziellen Erfolgs; Schwierigkeiten und Verzögerungen bei der Herstellung; Wettbewerb, darunter von Mitbewerbern erreichte technische Fortschritte, neue Produkte und Patente; Patentanfechtungen; Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit von Produkten, die zu Rückrufaktionen oder behördlichen Maßnahmen führen; Veränderungen des Verhaltens oder der Ausgabegewohnheiten auf Seiten von Einkäufern von Gesundheitsprodukten und -dienstleistungen; Änderungen anwendbarer Gesetze und Vorschriften, darunter weltweite Gesundheitsreformen; sowie globale Trends zur Eindämmung der Kosten im Gesundheitswesen. Eine weitergehende Aufzählung und Beschreibung dieser Risiken, Unwägbarkeiten und anderer Faktoren finden Sie im Jahresbericht von Johnson & Johnson auf Formblatt 10-K für das am 31. Dezember 2017 beendete Geschäftsjahr, darunter in den Abschnitten „Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements‟ und „Item 1A. Risk Factors‟, sowie in den danach eingereichten Quartalsberichten auf Formblatt 10-Q und in den sonstigen Unterlagen, die das Unternehmen seitdem bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht hat. Die eingereichten Unterlagen sind online unterwww.sec.gov, www.jnj.com oder auf Anfrage bei Johnson & Johnson erhältlich. Weder die Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson noch Johnson & Johnson verpflichten sich zur Aktualisierung jeglicher zukunftsgerichteten Aussagen aufgrund neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder Entwicklungen.
Quellenangaben
1 Facon T, Kumar SJ, Plesner T, et al. Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Ineligible for Transplant (MAIA). Präsentiert auf der 60. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH), San Diego, CA, USA, 1.-4. Dezember 2018: Mündlicher Vortrag.
2 Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.
3 Darzalex Fachinformation, Oktober 2018. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf Zuletzt abgerufen im November 2018.
4 ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Zuletzt abgerufen im November 2018.
5 ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Zuletzt abgerufen im November 2018.
6 ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Zuletzt abgerufen im November 2018.
7 ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Zuletzt abgerufen im November 2018.
8 ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Zuletzt abgerufen im November 2018.
9 ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Zuletzt abgerufen im November 2018.
10 ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Zuletzt abgerufen im November 2018.
11 ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Zuletzt abgerufen im November 2018.
12 ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Zuletzt abgerufen im November 2018.
13 ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Zuletzt abgerufen im November 2018.
14 Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Pressemitteilung vom 20. August 2012. Verfügbar unter: http://www.investor.jnj.com/releaseDetail.cfm?releaseid=703517 Zuletzt abgerufen im November 2018.
15 American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Verfügbar unter: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Zuletzt abgerufen im November 2018.
16 Cowan AJ, Allen C, Barac A, et al. Global burden of multiple myeloma: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncol. 2018;4:1221-1227 + Data Supplement
17 De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.
18 Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.
19 Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.
20 National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Verfügbar unter: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Zuletzt abgerufen im November 2018.
21 Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
22 National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Verfügbar unter: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Zuletzt abgerufen im November 2018.
23 American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Verfügbar unter: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Zuletzt abgerufen im November 2018.
24 Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.
PHEM/DAR/1118/0010Dezember 2018
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