TAGRISSO (OSIMERTINIB) ZEIGT KLINISCHE WIRKUNG BEI PATIENTEN MIT LEPTOMENINGEALER METASTASIERUNG BEI LUNGENKREBS
(07.06.2016, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, England - Copyright by Business Wire - AstraZeneca
Auf der ASCO 2016 vorgestellte Ergebnisse zeigten die Verbesserung der neurologischen Funktion bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-Mutation und leptomeningealer Metastasierung
Neuste Ergebnisse bestätigen präklinisch nachgewiesenen Übertritt von Osimertinib durch die Blut-Hirn-Schranke
AstraZeneca gab heute klinische und Sicherheitsdaten zu Tagrisso (Osimertinib) bei Patienten mit leptomeningealer (LM) Metastasierung bekannt. LM ist eine Komplikation bei EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) mutationspositivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC),1 bei der eine Aussaat von Krebszellen in den Liquor („Hirnwasser“) erfolgt. LM ist ein verheerendes Krankheitsbild, das bei fortgeschrittenem Lungenkrebs auftreten kann.
Die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellten aktualisierten Ergebnisse der Phase-I-Studie BLOOM zeigten, dass Osimertinib unabhängig vom T790M-Status der Patienten zu einer Änderung der MRT-Signalintensität führte, die auf eine Reduzierung der Läsionen im Zentralnervensystem hinweist. 1
Daten von 21 Patienten, die Osimertinib in einer Dosierung von 160 mg einmal täglich erhielten, zeigten eine intrakraniale radiologische Verbesserung bei sieben Patienten, Verbesserungen der neurologischen Funktion bei fünf Patienten und eine Beseitigung der Tumorzellen aus dem Liquor an zwei aufeinanderfolgenden Studienbesuchen bei zwei Patienten.1 Keiner der 21 mit Osimertinib behandelten Patienten erhielt begleitend eine Strahlentherapie oder intrathekale Chemotherapie. Am Abschlussstichtag (10. März 2016) der Datenerhebung erhielten 15 Patienten noch die Therapie mit Osimertinib, von denen sieben bereits seit mehr als neun Monaten behandelt wurden.1
Weitere Ergebnisse der BLOOM-Studie zeigten, dass Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke passierte. Bei sechs von neun Patienten wurde eine mehr als 50-prozentige Abnahme des EGFR-Mutations-Werts im Liquor bis zum 9. Zyklus, 1. Behandlungstag, beobachtet, wobei fünf Patienten eine anhaltende Reduktion zeigten. Diese Ergebnisse untermauern zuvor berichtete präklinische Daten, die zeigten, dass Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke passiert.2
Dr. James CH Yang vom National Taiwan University Hospital und National Taiwan University Cancer Centre in Taipeh (Taiwan), erläuterte: „Die Prognose von Patienten mit leptomeningealer Metastasierung ist extrem schlecht und so betrachten wir das beobachtete Sicherheits-, Verträglichkeits- und Wirkprofil von Osimertinib als ermutigend. In der BLOOM-Studie sahen wir einen Rückgang der zentralnervösen Läsionen bei Patienten mit leptomeningealer Metastasierung, der mit einer Verbesserung der neurologischen Symptome einherging. Die Ergebnisse bauen auf früheren Erkenntnissen zu Osimertinib aus präklinischen und klinischen Studien auf und bezeugen das Potenzial von Osimertinib bei schwer zu behandelnden Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem.”
Bei der leptomeningealen Metastasierung streuen Krebszellen in die das Gehirn und das Rückenmark umhüllenden Häute. Diese Form der Metastasierung wird zurzeit mit systemischer oder intrathekaler Chemotherapie, Strahlentherapie des gesamten Hirns oder EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt. Das mediane Überleben beträgt 4,5 bis 11 Monate.3,4 Allerdings sind die meisten der derzeit erhältlichen EGFR-TKIs nur eingeschränkt fähig, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, eine Voraussetzung für eine effektive Therapie oder Prävention von Hirnmetastasen.5-7
Für Osimertinib 160 mg fand sich bei Behandlungszeiträumen von bis zu 11 Monaten ein beherrschbares Verträglichkeitsprofil. Die am häufigsten von Patienten berichteten Nebenwirkungen waren Durchfall (58 % insgesamt; 5 % ≥ Grad 3), Übelkeit (48 % insgesamt; 0 % ≥ Grad 3) und Hautausschlag (43 % insgesamt; 0 % ≥ Grad 3). Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, Hyperglykämie oder QT-Verlängerung wurden nicht berichtet.
Osimertinib wurde vor Kurzem im beschleunigten Verfahren in den USA, der EU, Japan und Israel als das erste bei Patienten mit EGFR T790M-mutationspositivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC indizierte Arzneimittel zugelassen. Osimertinib ist auch in Südkorea für dieselbe Indikation zugelassen.
AstraZeneca ist entschlossen, das volle Potenzial von Osimertinib bei Patienten mit Lungenkrebs auszuloten, darunter die Anwendung als adjuvante Therapie und im Rahmen der Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastatierendem EGFRm-Lungenkrebs, bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen und bei Patienten mit leptomeningealer Metastasierung.8
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HINWEISE AN REDAKTEURE
Über das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC)
Lungenkrebs ist für etwa ein Drittel der Krebstodesfälle verantwortlich und damit die führende krebsinduzierte Todesursache bei Frauen und Männern. Es versterben mehr Patienten an diesem Krebstypus als an Brust-, Prostata- oder Darmkrebs zusammen.9 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC (10-15% der NSCLC-Patienten in Europa10 und 30 – 40 % dieser Patienten in Asien, 11 sind besonders sensitiv gegenüber aktuell verfügbaren EGFR-TKIs, die für das Tumorwachstum relevante Signalwege blockieren.12 Dennoch kommt es in fast allen Fällen zum Fortschreiten der Erkrankung aufgrund einer Resistenz gegen die Therapie.13 Bei etwa zwei Drittel der Patienten, die mit zugelassenen EGFR-TKIs wie Gefitinib oder Erlotinib behandelt werden, ist für diese Resistenz die Sekundärmutation T790M verantwortlich.13
Über die leptomeningeale Metastasierung
Bei der leptomeningealen Metastasierung streuen Krebszellen in die das Gehirn und das Rückenmark umhüllenden Häute. Von dieser Komplikation sind 3 bis 5 Prozent der Patienten mit NSCLC14 und 9 Prozent der Patienten mit EGFRm NSCLC betroffen.15 Die Therapie ist äußerst schwierig, da die meisten EGFR-TKIs die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht passieren und deshalb das Gehirn und das Rückenmark kaum erreichen können. 5-7 Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten mit EGFRm NSCLC und leptomeningealer Metastasierung beträgt 4,5 bis 11 Monate.3-4 In einer vor Krzem berichten, auf der Anwendung in der Praxis basierenden Analyse von Patienten mit EGFRm NSCLC, die mit EGFR-TKIs behandelt wurden, betrug das Gesamtüberleben ungefähr 30 Monate.16
Über Osimertinib
Osimertinib (80-mg-Tablette 1x täglich) ist das erste Medikament, das zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR T790M-mutationspositivem NSCLC zugelassen ist. Nicht-klinische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein hochpotenter Inhibitor mutierter EGFR-Phosphorylierung von einer Reihe von klinisch relevanten EGFR- und T790M-mutationspositiven NSCLC-Zelllinien ist. Der Wirkstoff zeigt eine signifikant geringere Aktivität gegen EGFR in Wildtyp-Zelllinien.17
Osimertinib wird derzeit in der konfirmatorischen Phase-III-Studie AURA3 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR T790M-mutationspositivem NSCLC, bei denen die Erkrankung nach einer EGFR-TKI-Therapie vorangeschritten ist, gegenüber einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie geprüft.18 Zudem wird die Anwendung von Osimertinib als adjuvante Therapie und im Rahmen der Erstlinientherapie bei Metastasierung,19,20 darunter bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen, bei Patienten mit leptomeningealer Metastasierung8 und bei Kombinationstherapien untersucht.21
Über AstraZeneca in der Onkologie
Die Onkologie ist ein Therapiebereich, in dem AstraZeneca über eine lange Tradition verfügt. Das Unternehmen bietet ein wachsendes Portfolio an neuen Medikamenten, die über das Potenzial verfügen, das Leben von Patienten und die Zukunft von AstraZeneca gravierend zu verändern. Mit mindestens 6 neuen Medikamenten, die zwischen 2014 und 2020 auf den Markt gebracht werden, und einer breit aufgestellten Pipeline an kleinen Molekülen und Biologika in der Entwicklung sind wir bestrebt, New Oncology als eine der sechs Wachstumsplattformen von AstraZeneca voranzubringen, die sich auf Lungen-, Eierstock-, Brust und Blutkrebs konzentrieren. Über unsere Kernkompetenzen hinaus pflegen wir innovative Partnerschaften und tätigen Investitionen, um die Umsetzung unserer Strategie zu beschleunigen, wie unsere Investition in Acerta Pharma im Bereich Hämatologie bereits zeigen konnte.
Durch Nutzung der vier wissenschaftlichen Plattformen - Immunonkologie, zugrunde liegende genetische Faktoren von Krebs und entsprechende Resistenzen, DNA-Damage-Response (DNA-Schadensantwort) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate - sowie das Engagement im Bereich der Entwicklung personalisierter Kombinationen verfolgt AstraZeneca die Vision, die Krebsbehandlung neu zu definieren und eines Tages Krebs als Todesursache auszuschließen.
Über AstraZeneca
AstraZeneca ist ein globales, innovationsorientiertes biopharmazeutisches Unternehmen, dessen Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Kommerzialisierung verschreibungspflichtiger Arzneimittel liegt. Es ist vorwiegend in drei Therapiefeldern aktiv: Atemwegs-, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen (RIA), Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen (CVMD) und Onkologie sowie Infektions- und neurologische Krankheiten. AstraZeneca ist in über 100 Ländern vertreten und seine innovativen Medikamente werden von Millionen von Patienten in aller Welt verwendet. Weitere Informationen finden Sie unter: www.astrazeneca.com
Quellenangaben
1Yang JCH, et al. Osimertinib activity in patients (pts) with leptomeningeal (LM) disease from non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from BLOOM, a Phase I study. Abstract 9002 [Vortrag]. Präsentiert auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology, 3. - 7. Juni 2016, Chicago, USA.
2 Ballard P, et al. Preclinical activity of AZD9291 in EGFR-mutant NSCLC brain metastases. Präsentiert auf dem World Congress on Lung Cancer, 6. – 9. September 2015. Denver, Colorado, USA.
3 Liao BC et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors for Non-Small-Cell Lung Cancer Patients with Leptomeningeal Carcinomatosis. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1754-61.
4 Umemura S et al. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer: Okayama Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2012;77(1):134-9.
5 European Medicines Agency CHMP assessment report for Giotrif. 2013.
6 De Vries NA et al. Restricted brain penetration of the tyrosine kinase inhibitor erlotinib due to the drug transporters P-gp and BCRP. Invest New Drugs. 2012;30(2):443-9.
7 Zhao J et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.
8 National Institutes of Health. Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, AZD3759 or AZD9291, in Patients Who Have Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (BLOOM). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=AZD9291+brain+met&rank=1. Abgerufen im Mai 2016.
9 GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Abgerufen im Mai 2016.
10 Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12.
11 Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89.
12 Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27);3303-3305.
13 Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research:2013:19(8):2240-2246.
14 Chamberlain MC, et al. Carcinoma meningitis secondary to non-small cell lung cancer: combined modality therapy. Arch Neurol. 1998;55(4):506-12.
15 Kuiper JL, et al. Treatment and survival of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastasis: A retrospective cohort analysis. Lung Cancer. 2015;89(3):255-61.
16 Inoue A, et al. Characteristics and overall survival of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors: a retrospective analysis for 1660 Japanese patients. Jpn J Clin Oncol. 2016;pii: hyw014 [Elektronische Veröffentlichung vor dem Druck].
17 Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61.
18 National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1. Abgerufen im Mai 2016.
19 National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Verfügbar unter:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patients&rank=1. Abgerufen im Mai 2016.
20 National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). Verfügbar unter https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1. Abgerufen im Mai 2016.
21 National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Verfügbar unter:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1. Abgerufen im Mai 2016.
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