Takeda erhält Marktzulassung der Europäischen Kommission für ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) als Konsolidierungstherapie bei Hodgkin-Lymphom nach der Transplantation
(06.07.2016, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts, und OSAKA, Japan - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited
− Zulassung basiert auf Daten der Phase-3-Studie AETHERA, mit denen eine 75-prozentige Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten nachgewiesen wurde, die unmittelbar im Anschluss an eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) mit ADCETRIS als Konsolidierungstherapie behandelt wurden −
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) gab heute bekannt, dass die Europäische Kommission die bestehende bedingte Marktzulassung für ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) erweitert und das Arzneimittel für die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom zugelassen hat, bei denen nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht. Diese Entscheidung erfolgte im Anschluss an eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel, die am 26. Mai 2016 abgegeben wurde.
„Ein Rezidiv ist ein einschneidendes Ereignis für Patienten mit Hodgkin-Lymphom und deren Familien. Es ist nicht nur emotional sehr belastend, sondern die Behandlung gestaltet sich ebenfalls zunehmend schwieriger“, erklärte Professor Dr. med. Andreas Engert, Universitätsklinik Köln. „Die Ärzte in der EU haben nun zum ersten Mal ein gut verträgliches und wirksames Mittel, das unmittelbar nach der Transplantation eingesetzt werden kann, um das Risiko eines Rezidivs bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom, bei denen ein erhöhtes Risiko besteht, zu verringern.“
Die AETHERA-Studie ist die erste abgeschlossene, randomisierte Studie, mit der eine Konsolidierungstherapie im unmittelbaren Anschluss an ASCT zur Verlängerung der Transplantationswirkung und Verhütung eines Rezidivs bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom untersucht wurde.
„Die Daten der Phase-3-Studie AETHERA unterstreichen wiederum die Rolle, die ADCETRIS in einer früher begonnenen Therapie spielen kann. Damit können Patienten mit Hodgkin-Lymphom nach der Transplantation unter Umständen neue Hoffnung schöpfen“, so Dr. med. Dirk Huebner, Executive Medical Director, Oncology Therapeutic Area Unit, Takeda Pharmaceutical Company. „Die Entscheidung der Europäischen Kommission ist ein bedeutsamer Meilenstein für Patienten, bei denen nach einer Stammzelltransplantation ein Rezidivrisiko besteht, denn mit ADCETRIS steht nun eine Therapie bereit, wo es bisher keine gab.“
Mit der AETHERA-Studie wurde nachgewiesen, dass Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die unmittelbar im Anschluss an ASCT ADCETRIS (plus bestmögliche unterstützende Behandlung) als Konsolidierungstherapie erhielten, signifikant länger ohne Krankheitsprogression lebten als Patienten, die ein Placebo (plus bestmögliche unterstützende Behandlung) erhielten. Dies wurde von einer unabhängigen Prüfungsinstanz bestätigt (Hazard Ratio=0,57; p=0,001), was einer 75-prozentigen Verbesserung des PFS entspricht. Das progressionsfreie Überleben wurde bei allen Patienten der Studie mindestens zwei Jahre nach der Einleitung der Behandlung bestimmt. Eine aktualisierte Analyse, die drei Jahre nach der Nachuntersuchung durchgeführt wurde, zeigte eine nachhaltige Verbesserung des PFS-Werts (durch eine unabhängige Prüfungsinstanz; HR=0,58; 95 % KI (0,41; 0,81)). Eine vorgegebene Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥1/10) in allen Studien waren Infektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, (sensorische und motorische) periphere Neuropathie, Husten, Dyspnoe, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Arthralgie, Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, infusionsbezogene Reaktionen und Gewichtsabnahme. Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS in der AETHERA-Studie stimmte im Allgemeinen mit den bestehenden Verschreibungsfachinformationen überein.
Die Entscheidung der Europäischen Kommission bedeutet, dass ADCETRIS nun für diese Indikation in den 28 Mitgliedstaaten der Europäischen Union, Norwegen, Liechtenstein und Island zur Vermarktung zugelassen ist.
Weitere Einzelheiten zur Entscheidung der Europäischen Kommission erhalten Sie auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur: www.ema.europe.eu/ema.
Über das Hodgkin-Lymphom
Lymphom ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Krebsarten, die im Lymphgewebe entstehen. Es gibt zwei große Kategorien von Lymphomen: Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom. Hodgkin-Lymphom unterscheidet sich von den anderen Lymphomen durch das Vorkommen einer charakteristischen Zellart, der sogenannten Reed-Sternberg-Zellen. Reed-Sternberg-Zellen exprimieren das Antigen CD30.
Über ADCETRIS
ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) ist ein aus einem monoklonalen Antikörper gegen das Antigen CD30 bestehendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK), das unter Einsatz einer unternehmenseigenen Technologie von Seattle Genetics mit einem durch Protease spaltbaren Linker an Monomethylauristatin E (MMAE) gebunden wird, einen Wirkstoff, der das Gleichgewicht der Mikrotubuli stört. Das AWK nutzt ein Linker-System, das im Blutkreislauf stabil bleibt, aber nach dem Einschluss in CD30 exprimierende Tumorzellen MMAE freisetzt. Im Oktober 2012 erhielt ADCETRIS von der Europäischen Kommission eine bedingte Marktzulassung für zwei Indikationen: (1) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder nach mindestens zwei vorhergehenden Therapien, wenn ASCT oder Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen keine Behandlungsoptionen sind, und (2) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL). Im Januar 2016 stimmte die Europäische Kommission einer Änderung der Produktbeschreibung (Typ II) zu, mit der Daten zur Wiederbehandlung erwachsener Patienten mit Hodgkin-Lymphyom oder sALCL, die früher auf ADCETRIS angesprochen und später ein Rezidiv erlitten hatten, darin aufgenommen werden. Im Juni 2016 erweiterte die Europäische Kommission die derzeitige bedingte Marktzulassung für ADCETRIS auf die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom, bei denen nach einer ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht. ADCETRIS hat von den Aufsichtsbehörden in mehr als 60 Ländern eine Marktzulassung erhalten. Lesen Sie bitte auch die nachstehenden wichtigen Sicherheitshinweise.
ADCETRIS wird in mehr als 45 laufenden klinischen Studien auf breiter Basis geprüft, darunter die Phase-3-Studie ALCANZA zu CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) und zwei weitere Phase-3-Studien, eine davon für Erstlinientherapie bei klassischem Hodgkin-Lymphom (ECHELON-1) und eine für Erstlinientherapie bei CD30-positiven ausgereiften T-Zell-Lymphomen (ECHELON-2). Hinzu kommen Studien zu zahlreichen weiteren Arten von CD30-exprimierenden Malignomen.
Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kollaborationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada, während Takeda die Vermarktungsrechte im Rest der Welt hat. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten für die gemeinsame Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda allein dafür verantwortlich.
Über Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine rosigere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebenswichtige Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche. Das Unternehmen verfügt auch über spezifische Entwicklungsprogramme für ausgewählte Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Impfstoffkandidaten in späten Entwicklungsphasen. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie eine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.
Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.
INDIKATIONEN
ADCETRIS® ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r-r) CD30-positivem Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert:
1. Nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder
2. Nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine autologe Stammzelltransplantation oder Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen nicht als Behandlungsoption in Frage kommen.
ADCETRIS ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem HL indiziert, bei denen nach einer ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht.
ADCETRIS ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL) indiziert.
WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE
KONTRAINDIKATIONEN
ADCETRIS ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seine Bestandteile kontraindiziert. Überdies ist die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS kontraindiziert, weil sie pulmonale Toxizität verursacht.
BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John-Cunningham-Virus (JCV) auftreten, die zu PML und in der Folge zum Tod führt. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten.
Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verschlimmernde neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Empfohlene Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchungen, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Die Verabreichung von ADCETRIS sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden und muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.
Pankreatitis: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten sollten engmaschig auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens, wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, ist ADCETRIS dauerhaft abzusetzen.
Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, sind Fälle von pulmonaler Toxizität berichtet worden, einige davon mit tödlichem Ausgang. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verschlimmernde pulmonale Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.
Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Infektionen wie Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystispneumonie (Pneumocystis jiroveci) und orale Kandidose aufgetreten. Die Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche Anzeichen einer schweren oder opportunistischen Infektion überwacht werden.
Infusionsbedingte Reaktionen: Bei der ADCETRIS-Therapie sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit Antikörpern gegen ADCETRIS treten infusionsbedingte Reaktionen häufiger und mit schwererem Verlauf auf.
Tumorlysesyndrom (TLS): Bei ADCETRIS sind Fälle von TLS berichtet worden. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren behandelt werden.
Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer PN überwacht werden, wie beispielsweise Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, ein brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten, die eine neue oder sich verschlimmernde PN erleiden, ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder zu reduzieren bzw. ADCETRIS abzusetzen.
Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS können Anämie 3. oder 4. Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie 3. oder 4. Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden.
Febrile Neutropenie: Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Patienten sind engmaschig auf Fieber zu überwachen und beim Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren zu behandeln.
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Bei der ADCETRIS-Therapie wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, darunter auch mit tödlichem Ausgang. Wenn ein SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Magen-Darm-Komplikationen: Magen-Darm-Komplikationen, teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Komplikationen sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.
Lebertoxizität: Es wurden erhöhte Alanin-Aminotransferase- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase- (AST) Werte berichtet, darunter auch schwere Fälle von Lebertoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Sollte eine Lebertoxizität auftreten, dann ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder anzupassen bzw. ADCETRIS abzusetzen.
Hyperglykämie: In Studien sind bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus Fälle von Hyperglykämie aufgetreten. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum engmaschig überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung vorgenommen werden.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren - und Leberfunktion vor. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte.
Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Eine Dosis dieses Arzneimittels enthält maximal 2,1 mmol (47 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.
WECHSELWIRKUNGEN
Bei Patienten, die starke CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren gleichzeitig mit ADCETRIS bekommen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Neutropenierisiko, so dass diese Patienten engmaschig zu überwachen sind. Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS mit CYP3A4-Induktoren hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von ADCETRIS, reduzierte jedoch anscheinend die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es ist nicht davon auszugehen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.
SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden soll, so ist sie unmissverständlich über das potenzielle Risiko für den Fötus aufzuklären.
STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für das Neugeborene/Baby nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.
FERTILITÄT: In nicht klinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS eine Hodentoxizität und kann damit möglicherweise die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.
UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktionen waren: Neutropenie, ARDS (Atemnot-Syndrom), Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlysesyndrom und Stevens-Johnson-Syndrom.
In den klinischen Studien zu ADCETRIS waren die als sehr häufig (≥1/10) eingestuften unerwünschten Reaktionen: Infektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, (sensorische und motorische) periphere Neuropathie, Husten, Dyspnoe, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Arthralgie, Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, infusionsbezogene Reaktionen und Gewichtsabnahme. Als häufig (≥1/100 bis <1/10) wurden die folgenden unerwünschten Reaktionen eingestuft: Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Schwindel, demyelinisierende Polyneuropathie, erhöhte ALT/AST-Werte, Hautausschlag und Rückenschmerzen.
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