Takeda präsentiert positive Daten aus der ALUNBRIG® (Brigatinib) ALTA-1L-Studie, die eine Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit oder des Sterberisikos um mehr als 50 Prozent gegenüber Crizotinib in der...
(27.09.2018, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts (USA) und OSAKA (Japan) - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited
– ALTA-1L hat seinen primären Endpunkt erreicht, der Überlegenheit bei der von einem Blinded Independent Review Committee bewerteten progressionsfreien Überlebensrate im Vergleich zu Crizotinib zeigt. –
– Daten werden während des Präsidentensymposiums auf der 19. World Conference on Lung Cancer (WCLC) mit gleichzeitiger Veröffentlichung im New England Journal of Medicine präsentiert. –
Takeda präsentiert positive Daten aus der ALUNBRIG® (Brigatinib) ALTA-1L-Studie, die eine Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit oder des Sterberisikos um mehr als 50 Prozent gegenüber Crizotinib in der Erstlinientherapie von ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) gab heute die Ergebnisse der Phase 3 ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) bekannt, die zeigen, dass ALUNBRIG das Risiko der Progression oder der Sterberisiko, das so genannte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), wie es von einem Blinded Independent Review Committee (BIRC) bewertet wurde, um mehr als 50 Prozent im Vergleich zu Crizotinib bei Erwachsenen mit anaplastischem Lymphomkinas-positivem (ALK+,) lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (non-small cell lung cancer, NSCLC), ohne vorherige Gabe von ALK-Inhibitor, reduziert hat. Die Ergebnisse der ersten Zwischenanalyse der ALTA-1L-Studie werden während des Präsidentensymposiums auf der 19. World Conference on Lung Cancer (WCLC) der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) am Dienstag, dem 25. September 2018, in Toronto vorgestellt. Die Daten waren auch gleichzeitig online in The New England Journal of Medicine veröffentlicht worden. ALUNBRIG ist derzeit nicht als Erstlinientherapie von fortgeschrittenem ALK-positivem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ALK+ NSCLC) zugelassen.
ALTA-1L ist eine globale, randomisierte, offene, vergleichende, multizentrische Studie, in die 275 Patienten mit ALK+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC aufgenommen wurden, die keine vorherige Behandlung mit einem ALK-Hemmer erhalten haben, aber möglicherweise bis zu eine frühere Chemotherapie-Behandlung in der fortgeschrittenen Phase erhalten haben. Die Eignung der Patienten für eine Aufnahme in die Studie wurde auf der Grundlage von lokal bestimmten ALK-Tests festgestellt. Die Patienten erhielten entweder ALUNBRIG, 180 mg einmal täglich mit siebentägiger Einleitung bei 90 mg einmal täglich, oder Crizotinib, 250 mg zweimal täglich. Die Behandlung mit ALUNBRIG ergab eine überlegene PFS-Rate im Vergleich zu Crizotinib, die von einem Blinded Independent Review Committee bewertet wurde (Hazard Ratio = 0,49 [95%-Konfidenzintervall (KI), 0,33 bis 0,74]; Log-Rank p=0,0007), was einer Reduzierung des Risikos von Krankheitsprogression oder Tod um 51 Prozent entspricht. Das mit ALUNBRIG verbundene Sicherheitsprofil entsprach im Allgemeinen den bestehenden US-amerikanischen Verschreibungsvorgaben.
„Die ALK+ NSCLC-Behandlungslandschaft hat in den letzten zehn Jahren enorme Veränderungen erfahren, und die ALTA-1L-Studie zeigt, dass Brigatinib das Potenzial hat, eine Schlüsselrolle in der Erstlinientherapie zu sein“, sagte D. Ross Camidge, MD, PhD, Joyce Zeff Chair in Lung Cancer Research am University of Colorado Cancer Center und leitender Prüfarzt von ALTA-1L. „Die ALTA-1L-Studie bietet einzigartige Einblicke, einschließlich der praktischen Anwendbarkeit der Daten. Das Design der Studie bot die Aufnahme einer breiteren Studienpopulation an, indem es den Patienten die Möglichkeit zur Teilnahme bot, selbst wenn sie eine vorherige Chemotherapie erhalten. Außerdem wurden Patienten auf der Grundlage von ALK-Tests nach lokalem Pflegestandard und nicht auf der Grundlage einer Bestätigung in einem zentralen Labor aufgenommen. Wir freuen uns auf weitere Nachuntersuchungen, die ein noch besseres Verständnis der Rolle von Brigatinib in der sich entwickelnden Landschaft ermöglichen dürften.“
„Wir freuen uns sehr, diese mit Spannung erwarteten Ergebnisse mit der Lungenkrebs-Community zu teilen“, sagte Dr. David Kerstein, Global Clinical Lead for Brigatinib und Lung Cancer Clinical Portfolio Strategy Lead, Takeda. „Die ALTA-1L-Daten zeigen, dass ALUNBRIG Crizotinib in der Erstlinientherapie überlegen ist, indem es das Fortschreiten der Erkrankung oder die Sterberate um mehr als die Hälfte reduziert – bei besonders ausgeprägter Aktivität im Gehirn. Wir danken allen Prüfärzten, insbesondere den Patienten und ihren Betreuern, die an dieser wichtigen klinischen Studie teilgenommen haben.“
Brigatinib vs Crizotinib in Patients with ALK Inhibitor-Naïve Advanced ALK+ NSCLC: First Report of a Phase 3 Trial (ALTA-1L) (Präsidentensymposium am Dienstag, 25. September, 8.30 Uhr (Eastern Time Zone) im Metro Toronto Convention Centre North Building, Plenary Hall)
Zu den wichtigsten Ergebnissen, die von D. Ross Camidge, MD, PhD, Joyce Zeff Chair in Lung Cancer Research am University of Colorado Cancer Center und leitender Prüfarzt von ALTA-1L vorgestellt werden, gehören:
- Insgesamt 275 Patienten wurden entweder zu Brigatinib (n=137) oder Crizotinib (n=138) randomisiert. Das mittlere Alter betrug 59 Jahre (Brigatinib, 58; Crizotinib, 60) und 55 % der Patienten in der Studie waren weiblich (Brigatinib, 50 %; Crizotinib 59 %). Neunundzwanzig Prozent hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen (Brigatinib, 29 %; Crizotinib, 30 %), mit vergleichbaren ZNS-Strahlentherapie-Raten vor der Aufnahme in die Studie. Insgesamt hatten 27 % der Patienten eine vorherige Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting (Brigatinib, 26 %; Crizotinib, 27 %).
- Bei Erreichen der Datengrenze für die erste Zwischenanalyse (19. Februar 2018), bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,0 und 9,3 Monaten in der Brigatinib- bzw. Crizotinib-Gruppe, blieben 95 Patienten (69 %) in der Brigatinib-Gruppe und 59 Patienten (43 %) in der Crizotinib-Gruppe in der Studienbehandlung.
- Die Studie hat bei der ersten Zwischenanalyse den vorgegebenen Schwellenwert für die Überlegenheit im primären Endpunkt erreicht. Mit insgesamt 99 Ereignissen war die vom BIRC bewertete PFS mit Brigatinib der von Crizotinib überlegen (Hazard-Ratio, 0,49 [95%-Konfidenzintervall (KI), 0,33 bis 0,74]; Log-Rank p=0,0007).
- Zusätzliche Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
ALTA-1L Wirksamkeitsergebnisse
Wirksamkeitsendpunkt Brigatinib Crizotinib Intention-to-treat-Population n=137 n=138 Vom BIRC ermittelte PFS Mittelwert, Monate (95% CI) NR (NR bis NR) 9,8 (9,0 bis 12,9) 12-Monatsschätzung (95% CI) 67% (56% bis 75%) 43% (32% bis 53%) Hazard-Ratio (95% CI) 0.49 (0.33 bis 0.74) Log-Rank p-Wert 0.0007 Vom Prüfarzt ermittelte PFS Mittelwert, Monate (95% CI) NR (NR bis NR) 9,2 (7,4 bis 12,9) 12-Monatsschätzung (95% CI) 69% (59% bis 76%) 40% (30% bis 50%) Hazard-Ratio (95% CI) 0,45 (0,30 bis 0,68) Log-Rank P-Wert 0,0001 Vom BIRC bestätigte ORR (95% CI) 71% (62% bis 78%) 60% (51% bis 68%) P-Wert 0,07 Vom BIRC ermittelte Gesamt-ORR (objektive Ansprechrate bei einem oder mehr Assessments) (95% CI) 76% (68% bis 83%) 73% (65% bis 80%) Patienten mit BIRC-bewerteten Gehirnmetastasen zu Studienbeginn n=43 n=47 Intrakranielles PFS Mittelwert, Monate (95% CI) NR (11,0 bis NR) 5,6 (4,1 bis 9,2) 12-Monatsschätzung(95% CI) 67% (47% bis 80%) 21% (6% bis 42%) Hazard-Ratio (95% CI) 0,27 (0,13 bis 0,54) Log-Rank P-Wert <0,0001 Patienten mit BIRC-bewerteten messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn n=18 n=21 Bestätigte intrakranielle ORR (95% CI) 78% (52% bis 94%) 29% (11% bis 52%) P-Wert 0,0028 Intrankranielle Gesamt-ORR (objektive Ansprechrate bei 1 oder mehr Assessments) (95% CI) 83% (59% bis 96%) 33% (15% bis 57%)NR = Not reached (nicht erreicht)
CI = Confidence Interval
PFS= Progression-Free Survival (progressionsfreies Überleben)
ORR= Objective Response Rate (objektive Ansprechrate)
- Das mit ALUNBRIG verbundene Sicherheitsprofil entsprach im Allgemeinen den bestehenden US-amerikanischen Verschreibungsregeln.
- Therapiebedingte Nebenwirkungen (unabhängig von ihrem Schweregrad), die bei Brigatinib mit einer um mehr als fünf Prozentpunkte höheren Inzidenz auftraten als bei Crizotinib, waren erhöhte Phosphokinase des Blutkreatins (Brigatinib, 39 % vs. Crizotinib, 15 %), Husten (25 % vs. 16 %), Bluthochdruck (23 % vs. 7 %) und erhöhte Lipase (19 % vs. 12 %).
- Therapiebedingte Nebenwirkungen (unabhängig von ihrem Schweregrad), die bei Crizotinib mit einer um mehr als fünf Prozentpunkte höheren Inzidenz auftraten als bei Brigatinib, waren Übelkeit (Crizotinib, 56 % vs. Brigatinib, 26 %), Durchfall (55 % vs. 49 %), Verstopfung (42 % vs. 15 %), peripheres Ödem (39 % vs. 4 %), Erbrechen (39 % vs. 18 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (32 % vs. 19 %), verminderter Appetit (20 % vs. 7 %), Photopsie (20 % vs. 1 %), Dysgeusie (19 % vs. 4 %) und Sehstörungen (16 % vs. 0).
- Bei 61 % der Patienten in der Brigatinib-Gruppe und 55 % der Patienten in der Crizotinib-Gruppe traten therapiebedingte Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 bis 5 auf. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Brigatinib mit Schweregrad 3 oder höher waren eine erhöhte Blutkreatin-Phosphokinase (16 %), eine erhöhte Lipase (13 %), Bluthochdruck (10 %) und eine erhöhte Amylase (5%); bei Crizotinib waren es eine erhöhte Alanin-Aminotransferase (9 %), eine erhöhte Aspartat-Aminotransferase (6 %) und eine erhöhte Lipase (5 %).
- Interstitielle Lungenerkrankungen/Pneumonitis traten, unabhängig vom Zeitpunkt, bei 4 % (5/136) der Patienten in der Brigatinib-Gruppe und bei 2 % (3/137) der Patienten in der Crizotinib-Gruppe auf. Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonie mit frühem Beginn (= innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn) wurde bei 3 % der Patienten im Brigatinib-Arm (Beginn: Tage 3 bis 8) beobachtet, nicht jedoch im Crizotinib-Arm.
Über die ALTA-1L-Studie
Die Phase 3 ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) Studie mit ALUNBRIG bei Erwachsenen ist eine globale, laufende, randomisierte, offene, multizentrische, vergleichende Studie, in die 275 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ALK+ NSCLC) aufgenommen wurden, die keine vorherige Behandlung mit einem ALK-Hemmer erhalten haben. Die Patienten erhielten entweder ALUNBRIG, 180 mg einmal täglich mit siebentägiger Einleitung mit 90 mg einmal täglich, oder Crizotinib, 250 mg zweimal täglich. Das vom Blinded Independent Review Committee (BIRC) bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Endpunkt. Sekundäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1, intrakranielle ORR, intrakranielles PFS, Gesamtüberleben (OS), Sicherheit und Verträglichkeit. Insgesamt sind ca. 198 PFS-Ereignisse für die endgültige Analyse des primären Endpunkts geplant, um eine mindestens sechsmonatige PFS-Verbesserung gegenüber Crizotinib nachzuweisen. Die Studie ist mit zwei vordefinierten Zwischenanalysen für den primären Endpunkt konzipiert - eine bei etwa 50 Prozent der geplanten PFS-Ereignisse und eine bei etwa 75 Prozent der geplanten PFS-Ereignisse.
Über ALK-positiven NSCLC
Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses. Auf ihn entfallen etwa 85 Prozent der geschätzten 1,8 Millionen neuen Fälle von Lungenkrebs, die laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) jedes Jahr weltweit diagnostiziert werden. Genetische Untersuchungen ergaben Hinweise darauf, dass bei einer Untergruppe von NSCLC-Patienten chromosomale Neuordnungen mit Auswirkung auf die anaplastische Lymphomkinase (ALK) eine wichtige Rolle spielen. Etwa drei bis fünf Prozent der Patienten mit metastasiertem NSCLC weisen eine Neuordnung im ALK-Gen auf.
Takeda sieht es als seine Aufgabe an, die Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen zum NSCLC fortzusetzen, um die Lebensqualität der weltweit etwa 40.000 Patienten, bei denen jedes Jahr diese schwere und seltene Form des Lungenkrebses diagnostiziert wird, zu verbessern.
Über ALUNBRIG® (Brigatinib)
ALUNBRIG ist ein gezieltes Krebsmedikament, entdeckt von ARIAD Pharmaceuticals, Inc., das im Februar 2017 von Takeda übernommen wurde. Im April 2017 erhielt ALUNBRIG von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) die Accelerated Approval für Patienten mit metastasierendem ALK+ NSCLC bei einer Progression während der Behandlung mit Crizotinib oder bei einer Unverträglichkeit von Crizotinib. Diese Indikation ist gemäß Accelerated Approval auf der Grundlage der Tumoransprechrate und Ansprechdauer zugelassen. Die weitere Zulassung dieser Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden. Im Juli 2018 genehmigte Health Canada ALUNBRIG für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem ALK+ NSCLC, die bei der Behandlung mit einem ALK-Hemmer (Crizotinib) eine Progression während der Behandlung mit Crizotinib verzeichneten oder eine Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib aufwiesen. Die Zulassungen von ALUNBRIG durch die FDA und Health Canada basierten in erster Linie auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113).
ALUNBRIG erhielt von der FDA die Breakthrough Therapy Designation für die Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind, und erhielt von der FDA die Orphan Drug Designation für die Behandlung von ALK+ NSCLC, ROS1+ und EGFR+ NSCLC.
Das klinische Entwicklungsprogramm zu Brigatinib unterstreicht erneut das anhaltende Streben von Takeda, innovative Therapien für Menschen mit ALK-positivem NSCLC in aller Welt und die Gesundheitsfachkräfte, die sie behandeln, zu entwickeln. Zu dem vollständigen Studienprogramm gehören die folgenden klinischen Prüfungen:
- Phase-1/2-Studie, die entwickelt wurde, um die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufige Anti-Tumor-Aktivität von ALUNBRIG zu bewerten.
- Phase-2-ALTA-Schlüsselstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG in zwei Dosierungsschemata bei Patienten mit ALK+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, der bei Behandlung mit Crizotinib weiter progredierte
- Phase-3-ALTA-1L, eine globale randomisierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die keine vorherige Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten haben
- Einarmige, multizentrische Phase-2-Studie mit japanischen Patienten mit ALK+ NSCLC, die sich auf Patienten konzentriert, die bei Behandlung mit Alectinib einen progredienten Verlauf aufwiesen
- Globale, einarmige Phase-2-Studie zur Evaluierung von ALUNBRIG bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC, die bei Alectinib oder Ceritinib einen progredienten Verlauf aufwiesen
- Globale randomisierte Phase-3-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Alectinib bei Teilnehmern mit ALK+ NSCLC, die bei Behandlung mit Crizotinib einen progredienten Verlauf aufwiesen
Weitere Informationen zu den klinischen Studien mit Brigatinib finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.
WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATIONEN (USA)
WARN- UND VORSICHTSHINWEISE
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis: Schwere, lebensbedrohliche und tödliche pulmonale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sind bei ALUNBRIG aufgetreten. In der Studie ALTA (ALTA) trat ILD/Pneumonitis bei 3,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe (90 mg einmal täglich) und bei 9,1 % der Patienten in der 900→180 mg-Gruppe auf (180 mg einmal täglich mit 7-tägiger Einführung bei 90 mg einmal täglich). Unerwünschte Reaktionen im Einklang mit einer möglichen ILD/Pneumonitis traten früh (innerhalb von 9 Tagen nach Beginn von ALUNBRIG; der mediane Beginn betrug 2 Tage) bei 6,4 % der Patienten auf, wobei Reaktionen der Schweregrade 3 bis 4 bei 2,7 % auftraten. Überwachung auf neue oder sich verschlimmernde Atemwegsbeschwerden (z.B. Dyspnoe, Husten usw.), insbesondere in der ersten Woche der Einleitung von ALUNBRIG. ALUNBRIG bei jedem Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Atemwegssymptomen einstellen und umgehend auf ILD/Pneumonitis oder andere Ursachen von Atemwegssymptomen (z.B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Lungenentzündung) hin untersuchen. Bei ILD/Pneumonie Grad 1 oder 2 ALUNBRIG entweder mit Dosisreduzierung nach Wiederherstellung des Zustands zu Behandlungsbeginn fortsetzen oder ALUNBRIG dauerhaft beenden. ALUNBRIG bei ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 oder Wiederauftreten der ILD/Pneumonitis Grad 1 oder 2 dauerhaft einstellen.
Bluthochdruck: In Rahmen von ALTA wurde Bluthochdruck bei 11 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe, die ALUNBRIG erhielten, und 21 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe berichtet. Hypertonie Grad 3 trat bei 5,9 % aller Patienten auf. Den Blutdruck vor der Behandlung mit ALUNBRIG kontrollieren. Den Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens monatlich während der Behandlung mit ALUNBRIG überwachen. ALUNBRIG bei Hypertonie Grad 3 trotz optimaler antihypertensiver Therapie einstellen. Bei Verschwinden oder Verbesserung auf Grad 1 ALUNBRIG mit einer reduzierten Dosis fortsetzen. Bei Bluthochdruck Grad 4 oder einem erneuten Auftreten von Bluthochdruck Grad 3 sollte ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit ALUNBRIG erwägt werden. Vorsicht ist geboten, wenn ALUNBRIG in Kombination mit blutdrucksenkenden Mitteln, die Bradykardie verursachen, verabreicht wird.
Bradykardie: Bradykardie kann bei ALUNBRIG auftreten. Bei ALTA traten bei 5,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 7,6 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe weniger als 50 Schläge pro Minute auf. Bradykardie Grad 2 trat bei einem (0,9 %) Patienten in der 90-mg-Gruppe auf. Die Herzfrequenz und den Blutdruck während der Behandlung mit ALUNBRIG überwachen. Patienten häufiger überwachen, wenn der gleichzeitige Gebrauch von Medikamenten, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen, nicht vermieden werden kann. Bei symptomatischer Bradykardie ALUNBRIG einstellen und diejenigen Begleitmedikamente überprüfen, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen. Wenn ein Begleitmedikament, von dem bekannt ist, dass es Bradykardie verursacht, identifiziert und abgesetzt oder die Dosis angepasst wird, ALUNBRIG nach der Auflösung der symptomatischen Bradykardie in der gleichen Dosis fortsetzen; andernfalls die Dosis von ALUNBRIG nach der Auflösung der symptomatischen Bradykardie reduzieren. ALUNBRIG bei lebensbedrohlicher Bradykardie abbrechen, wenn kein Begleitmedikament identifiziert wird.
Sehstörung: Bei ALTA wurden Nebenwirkungen, die zu Sehstörungen wie verschwommenem Sehen, Diplopie und verminderter Sehschärfe führten, bei 7,3 % der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 10 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe berichtet. Makulaödem Grad 3 und Katarakt traten jeweils bei einem Patienten in der 90→180 mg Gruppe auf. Patienten ist zu empfehlen, alle Symptome in Verbindung mit Sehstörungen zu berichten. ALUNBRIG zurückhalten und ophthalmologische Untersuchung durchführen bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden visuellen Symptomen Grad 2 oder höher. Nach der Genesung von Sehstörungen Grad 2 oder 3 bis auf Grad 1 oder den Zustand zu Behandlungsbeginn ALUNBRIG mit einer reduzierten Dosis fortsetzen. Dauerhafte Einstellung der Behandlung mit ALUNBRIG bei Sehstörungen der Stufe 4.
Erhöhter Kreatinkinase (CPK)-Wert: Bei ALTA trat bei 27 % der Patienten, die ALUNBRIG in der 90-mg-Gruppe erhielten, und bei 48 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe eine Kreatinkinase (CPK)-Erhöhung auf. Die Inzidenz der CPK-Erhöhung Grad 3-4 betrug 2,8 % in der 90-mg-Gruppe und 12 % in der 90→180 mg-Gruppe. Eine Dosisreduktion aufgrund erhöhter CPK-Werte erfolgte bei 1,8 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 4,5 % in der 90→180 mg-Gruppe. Patienten ist zu empfehlen, unerklärliche Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskeln zu melden. CPK-Wert während der ALUNBRIG-Behandlung überwachen. ALUNBRIG bei Erhöhungen entsprechend Schweregrad 3 oder 4 CPK zurückhalten. Nach Verschwinden der Erhöhung oder Verbesserung auf Grad 1 oder Zustand bei Behandlungsbeginn, ALUNBRIG mit der gleichen Dosis oder mit einer reduzierten Dosis fortsetzen.
Erhöhter Pankreas-Enzym-Wert: Bei ALTA trat eine bei 27 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 39 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe eine Erhöhung der Amylasewerte auf. Erhöhungen der Lipasewerte traten bei 21 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 45 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe auf. Zu einer Erhöhung der Amylase Grad 3 oder 4 kam es bei 3,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 2,7 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe. Eine Lipaseerhöhung Grad 3 oder 4 trat bei 4,6 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 5,5 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe auf. Lipase und Amylase während der Behandlung mit ALUNBRIG überwachen. ALUNBRIG bei Erhöhung des Pankreasenzyms Grad 3 oder 4 zurückhalten. Nach Verschwinden oder Erholung bis auf Grad 1 oder Zustand bei Behandlungsbeginn, setzen Sie ALUNBRIG mit der gleichen Dosis oder mit einer reduzierten Dosis fort.
Hyperglykämie: Im Rahmen von ALTA kam es bei 43 % der Patienten, die ALUNBRIG erhielten, zu einer neuen oder sich verschlimmernden Hyperglykämie. Hyperglykämie Grad 3, basierend auf einer Laboruntersuchung des Serum-Nüchternglukosespiegels, trat bei 3,7 % der Patienten auf. Zwei von 20 (10 %) Patienten mit Diabetes oder Glukoseintoleranz zu Studienbeginn benötigten eine Insulininitiierung während des Erhalts von ALUNBRIG. Serum-Nüchternglukosespiegel vor der Initiierung von ALUNBRIG bestimmen und anschließend regelmäßig überwachen. Initiierung oder Optimierung von antihyperglykämischen Medikamenten nach Bedarf. Wenn eine ausreichende hyperglykämische Kontrolle mit einer optimalen medizinischen Behandlung nicht erreicht werden kann, ist ALUNBRIG zurückzuhalten, bis eine angemessene hyperglykämische Kontrolle erreicht ist, und muss erwogen werden, die Dosis von ALUNBRIG zu reduzieren oder ALUNBRIG dauerhaft einzustellen.
Embryofetale Toxizität: ALUNBRIG kann aufgrund seines Wirkungsmechanismus und bei Tieren gewonnener Erkenntnisse bei der Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von ALUNBRIG bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen auf das potenzielle Risiko für einen Fötus hinweisen. Fortpflanzungsfähige weibliche Patienten sollten während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 4 Monate nach der Enddosis eine wirksame nichthormonale Verhütung anwenden. Männern mit fortpflanzungsfähigen weiblichen Partnern ist zu raten, während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von ALUNBRIG eine wirksame Verhütung anzuwenden.
NEBENWIRKUNGEN
Schwere Nebenwirkungen traten bei 38 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 40 % der Patienten in der 90→180 mg-Gruppe auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Lungenentzündung (5,5 % insgesamt, 3,7 % in der 90 mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180 mg-Gruppe) und ILD/Pneumonitis (4,6 % insgesamt, 1,8 % in der 90 mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180 mg-Gruppe). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 3,7 % der Patienten auf und bestanden aus Lungenentzündung (2 Patienten), plötzlichem Tod, Atemnot, Lungenembolie, bakterieller Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) in der 90-mg-Gruppe waren Übelkeit (33 %), Müdigkeit (29 %), Kopfschmerzen (28 %) und Dyspnoe (27 %) und in der 90→180 mg-Gruppe Übelkeit (40 %), Durchfall (38 %), Müdigkeit (36 %), Husten (34 %) und Kopfschmerzen (27 %).
WECHSELWIRKUNGEN
CYP3A-Inhibitoren: Gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG und starken CYP3A-Inhibitoren vermeiden. Grapefruit oder Grapefruitsaft vermeiden, da er auch die Plasmakonzentration von Brigatinib erhöhen kann. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, die Dosis von ALUNBRIG reduzieren.
CYP3A-Induktoren: Gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG und starken CYP3A-Induktoren vermeiden.
CYP3A-Substrate: Die gleichzeitige Verabreichung von ALUNBRIG und CYP3A-Substraten, einschließlich hormoneller Verhütungsmittel, kann zu einer geringeren Konzentration und einem Wirkungsverlust der CYP3A-Substrate führen.
VERWENDUNG IN BESTIMMTEN PATIENTENGRUPPEN
Schwangerschaft: ALUNBRIG kann fetale Schäden verursachen. Fortpflanzungsfähige Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus informieren.
Stillen: Es gibt keine Daten über die Sekretion von Brigatinib in der Muttermilch oder deren Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen empfehlen wir stillenden Frauen, während der Behandlung mit ALUNBRIG nicht zu stillen.
Fortpflanzungsfähige Frauen und Männer:
Empfängnisverhütung: Fortpflanzungsfähige Frauen sollten während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame nichthormonale Verhütung anwenden. Männern mit fortpflanzungsfähigen weiblichen Partnern ist zu raten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden.
Unfruchtbarkeit: ALUNBRIG kann zu einer verringerten Fruchtbarkeit bei Männern führen.
Pädiatrische Anwendung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei pädiatrischen Patienten ist nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung: In den klinischen Studien von ALUNBRIG wurden nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und älter untersucht, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Von den 222 Patienten in ALTA waren 19,4 % 65-74 Jahre und 4,1 % 75 Jahre oder älter. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen den Patienten ≥65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet.
Leber- und Niereninsuffizienz: Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz oder leichter oder mittlerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit von ALUNBRIG bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
Die vollständigen US-Verschreibungsinformationen für ALUNBRIG finden Sie unter: www.ALUNBRIG.com
Über die Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) ist ein globales, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich dem Ziel verschrieben hat, Patienten eine bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft zu bieten, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umsetzt. Takeda konzentriert seine FuE-Aktivitäten auf die Therapiegebiete Onkologie, Gastroenterologie und Neurowissenschaften sowie Impfstoffe. Takeda führt FuE-Aktivitäten sowohl intern als auch mit Partnern durch, um an der Spitze der Innovation zu bleiben. Innovative Produkte, insbesondere in den Bereichen Onkologie und Gastroenterologie, sowie die Präsenz von Takeda in den Schwellenländern tragen derzeit zum Wachstum von Takeda bei. Rund 30.000 Mitarbeiter von Takeda engagieren sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und arbeiten mit den Partnern von Takeda im Gesundheitswesen in mehr als 70 Ländern zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com/newsroom/.
Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Website des Unternehmens unter www.takeda.com, und weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für den globalen Onkologie-Geschäftsbereich der Takeda Pharmaceutical Company Limited, sind auf deren Website unter www.takedaoncology.com verfügbar.
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.
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