Veröffentlichung der Ergebnisse einer Phase-III-Studie (MM-003) über Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason im Vergleich zu hoch dosiertem Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom ...
(06.09.2013, Pharma-Zeitung.de) BOUDRY, Schweiz - Copyright by Business Wire - Celgene International Sàrl
Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason zeigte signifikant längere mittlere progressionsfreie Überlebens- und Gesamtüberlebenszeiten bei der mittleren Verlaufskontrolle nach 10 Monaten
Veröffentlichung der Ergebnisse einer Phase-III-Studie (MM-003) über Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason im Vergleich zu hoch dosiertem Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom in The Lancet Oncology
Celgene International Sàrl, eine hundertprozentige Tochtergesellschaft der Celgene Corporation (NASDAQ: CELG), gab heute bekannt, dass aktualisierte Ergebnisse von MM-003, einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie (n=455) zu Pomalidomid (in den USA unter dem Namen POMALYST® und in der EU unter dem Namen IMNOVID® im Handel) plus niedrig dosiertes Dexamethason vor der Drucklegung der Fachzeitschrift The Lancet Oncology im Internet veröffentlicht wurden.
Der Studienvergleich bezog sich auf Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason gegenüber hoch dosiertem Dexamethason bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die sich mindestens zwei früheren erfolglosen Mono- oder Kombinationstherapien mit Bortezomib und Lenalidomid unterzogen hatten.
Bei der Interimanalyse (ASH 2012, mittlere Verlaufskontrolle nach 4,2 Monaten) war der primäre Endpunkt der Studie erreicht, da Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) (3,8 Monate vs. 1,9 Monate HR 0,41 p<0,0001) im Vergleich zu hoch dosiertem Dexamethason zeigte. Darüber hinaus fand sich eine signifikante Verbesserung im wichtigen sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) (11,9 Monate vs. 7,8 Monate HR 0,53 p<0,0002) im Vergleich zu hoch dosiertem Dexamethason, obwohl 45 Patienten des Studienarms für hoch dosiertes Dexamethason übergewechselt waren und Pomalidomid erhalten hatten.
Außerdem sprach der Datenüberwachungsausschuss die Empfehlung aus, dass Pomalidomid den Patienten im Studienarm für hoch dosiertes Dexamethason, bei denen noch keine Progression festgestellt wurde, mit oder ohne niedrig dosiertes Dexamethason zugänglich gemacht werden sollte.
Bei einer mittleren Verlaufskontrolle nach 10,0 Monaten wurde eine aktualisierte PFS-Analyse und eine endgültige OS-Analyse durchgeführt. Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason zeigte weiterhin eine signifikant längere PFS-Zeit - der primäre Endpunkt - im Vergleich zu hoch dosiertem Dexamethason (4,0 Monate vs. 1,9 Monate, HR=0,48, p<0,0001). Außerdem fand sich bei Pomalidomid plus niedrig dosiertem Dexamethason eine signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu hoch dosiertem Dexamethason (12,7 Monate vs. 8,1 Monate, HR=0,74, p=0,0285). Die Gesamtansprechrate lag bei Patienten, die Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason erhielten, bei 31 Prozent im Vergleich zu 10 Prozent bei Patienten, die hoch dosiertes Dexamethason erhielten (p<0,0001).
Die häufigsten unerwünschten hämatologischen Ereignisse 3. oder 4. Grades in den Studienarmen für Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason bzw. hoch dosiertes Dexamethason waren Neutropenie (48 % 143/300 vs. 16 % 24/150), Anämie (33 % 99/300 vs. 37 % 55/150) und Thrombozytopenie (22 % 67/300 vs. 26 % 39/150). Zu den nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades im Studienarm für Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason bzw. hoch dosiertes Dexamethason gehörten: Pneumonie (13 % 38/300 vs. 8 % 12/150), Knochenschmerzen (7 % 21/300 vs. 5 % 7/150) und Müdigkeit (5 % 16/300 vs. 6 % 9/150). Vier Patienten im Studienarm für Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason und ein Patient im Studienarm für hoch dosiertes Dexamethason entwickelten sekundäre Primärmalignome. Davon entwickelten zwei der Patienten im Studienarm für Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason ein invasives solides Tumorkarzinom und zwei Patienten in dieser Gruppe sowie der Patient in der Gruppe, die hoch dosiertes Dexamethason erhielt, entwickelten nicht invasive Karzinome (Basalzellenkrebs). Therapiebezogene nachteilige Ereignisse führten bei 4 Prozent der Probanden im Studienarm für Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason und bei 6 Prozent der Probanden im Studienarm für hoch dosiertes Dexamethason zum Studienabbruch.
Patienten im Studienarm für Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason erhielten 4 mg oral verabreichtes Pomalidomid an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus. 40 mg oral verabreichtes Dexamethason wurde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 gegeben. Patienten im Alter von über 75 Jahren erhielten eine wöchentliche Dosis von 20 mg Dexamethason.
Die Patienten im Vergleichsarm wurden an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 jedes 28-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit 40 mg oral verabreichtem hoch dosiertem Dexamethason behandelt. Patienten im Alter von über 75 Jahren erhielten 20 mg oral verabreichtes Dexamethason nach demselben Therapieplan.
Die Ergebnisse der Studie MM-003 lagen der im August 2013 von der Europäischen Arzneimittelagentur erteilten Zulassung zugrunde, nach der das Arzneimittel für Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die sich bereits mindestens zwei früheren Therapien mit Lenalidomid und Bortezomib unterzogen hatten und bei denen die Erkrankung unter der letzten Therapie weiter fortgeschritten war, indiziert ist.
Weitere Informationen erhalten Sie unter http://www.thelancet.com/journals/lanonc/onlinefirst
Wichtige Sicherheitsinformationen anhand der genehmigten Packungsbeschriftung für Pomalyst (Handelsname für Pomalidomid von Celgene in den USA)
WARNHINWEIS: EMBRYOFÖTALE TOXIZITÄT und VENÖSE THROMBOEMBOLIEN
Embryofötale Toxizität
- Während der Schwangerschaft ist POMALYST kontraindiziert. POMALYST ist ein Analogpräparat zu Thalidomid. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt. Es verursacht schwere Missbildungen bei Ungeborenen und kann zum Absterben des Embryos oder Fötus führen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind vor Beginn der POMALYST-Therapie 2 Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen.
- Schwangerschaftsfähige Frauen müssen während und bis vier Wochen nach Abschluss der POMALYST-Therapie zwei Empfängnisverhütungsmethoden anwenden oder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben.
POMALYST ist nur erhältlich über das eingeschränkte Vertriebsprogramm POMALYST REMSTM.
Venöse Thromboembolien
- Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit POMALYST behandelt werden, treten tiefe Venenthrombosen (TVT) und pulmonale Embolien (PE) auf. In der klinischen Studie wurden prophylaktische thrombosehemmende Maßnahmen ergriffen. Nach Prüfung der zugrundeliegenden Risikofaktoren einzelner Patienten sind prophylaktische Maßnahmen in Betracht zu ziehen.
KONTRAINDIKATIONEN: Schwangerschaft
- POMALYST kann das ungeborene Kind schädigen und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Therapie schwanger wird, ist die werdende Mutter auf die potenziellen Gefahren für das Ungeborene hinzuweisen.
- Pomalidomid ist ein Analogpräparat zu Thalidomid und wirkt bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während der Organogenese fruchtschädigend (teratogen).
WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryofötale Toxizität
- Schwangerschaftsfähige Frauen: Die Patientinnen dürfen während der POMALYST-Therapie und mindestens vier Wochen nach Abschluss der Therapie nicht schwanger werden. Sie müssen entweder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben oder 2 zuverlässige Empfängnisverhütungsmittel verwenden, und zwar bereits 4 Wochen vor dem Beginn der POMALYST-Therapie, während der Therapie und Unterbrechungen sowie für 4 Wochen nach Absetzen der POMALYST-Therapie. Vor Beginn der Therapie sind 2 Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen.
- Männliche Patienten: Pomalidomid wurde im Sperma von Patienten, die das Arzneimittel einnehmen, nachgewiesen. Männliche Patienten, die POMALYST einnehmen, müssen darum während der POMALYST-Therapie und für bis zu 28 Tage nach Absetzen von POMALYST bei jedem Sexualkontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter stets ein Latex- oder Kunststoff-Kondom benutzen, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Die Patienten dürfen kein Sperma spenden.
- Blutspenden: Während der POMALYST-Therapie und für einen Monat nach Absetzen des Arzneimittels dürfen die Patienten kein Blut spenden, da das Blut einer schwangeren Frau gegeben werden könnte, deren Fötus nicht in Kontakt mit POMALYST kommen darf.
POMALYST-REMS-Programm
Aufgrund des embryofötalen Risikos ist POMALYST nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm mit Risikoabschätzung und Minderungsstrategien (REMS) namens „POMALYST REMS“ erhältlich. Verschreibende Ärzte und Apotheker müssen sich für dieses Programm zertifizieren lassen und die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen und die Bedingungen einhalten. Weitere Informationen über das POMALYST-REMS-Programm erhalten Sie unter [celgeneriskmanagement.com] oder telefonisch unter der Rufnummer 1-888-423-5436.
Venöse Thromboembolien: Bei Patienten, die POMALYST einnehmen, sind venöse thromboembolische Ereignisse aufgetreten, die als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse eingestuft wurden. In der Studie musste allen Probanden eine Prophylaxe bzw. thrombosehemmende Therapie verabreicht werden. Die TVT- bzw. PE-Rate lag bei 3 Prozent. Nach Prüfung der zugrundeliegenden Risikofaktoren einzelner Patienten sind koagulationshemmende prophylaktische Maßnahmen in Betracht zu ziehen.
Hämatologische Toxizität: Neutropenie aller Grade wurde bei 50 Prozent der Patienten berichtet und war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis 3. oder 4. Grades, gefolgt von Anämie und Thrombozytopenie. Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Dazu ist das Blutbild in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Auf der Basis von klinischen und Laborbefunden wird die Therapie beibehalten oder im Falle von hämatologischen Toxizitäten 3. oder 4. Grades modifiziert. Zur Bewältigung von Neutropenie oder Thrombozytopenie werden Dosierungsunterbrechungen bzw. -modifikationen empfohlen.
Überempfindlichkeitsreaktionen: Patienten mit einer Vorgeschichte von schwerwiegenden Überempfindlichkeiten in Verbindung mit Thalidomid oder Lenalidomid waren von der Studie ausgeschlossen, da bei diesen möglicherweise ein erhöhtes Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.
Schwindel und Verwirrungszustände: 18 Prozent der Patienten erlitten Schwindelanfälle und bei 12 Prozent der Patienten traten Verwirrungszustände auf. Bei 1 Prozent der Patienten waren die Schwindelanfälle 3. oder 4. Grades und bei 3 Prozent der Patienten waren die Verwirrungszustände 3. oder 4. Grades. Den Patienten ist anzuraten, sich nicht in Situationen zu begeben, wo Schwindel oder Verwirrungszustände problematisch werden können, und sie sollten ohne angemessene ärztliche Beratung keine sonstigen Arzneimittel einnehmen, die Schwindel oder Verwirrung verursachen können.
Neuropathie: 18 Prozent der Patienten erlitten eine Neuropathie (ca. 9 % periphere Neuropathie). Fälle von Neuropathie 3. oder höheren Grades wurden unter den nachteiligen Ereignissen nicht berichtet.
Risiko sekundärer Primärmalignome: Bei Patienten, die POMALYST als Prüfpräparat außerhalb des multiplen Myeloms erhielten, wurden Fälle von akuter myeloischer Leukämie berichtet.
NACHTEILIGE REAKTIONEN
In der klinischen Studie MM-002 mit 219 Patienten, die POMALYST allein (n=107) oder POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason (Low-Dose Dex) (n=112) erhielten, ist bei allen Patienten mindestens eine therapiebezogene nachteilige Reaktion aufgetreten.
- In den Studienarmen für POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten nachteiligen Reaktionen (≥30 %) Müdigkeit und Asthenie (55 %, 63 %), Neutropenie (52 %, 47 %), Anämie (38 %, 39 %), Verstopfung (36 %, 35 %), Übelkeit (36 %, 22 %), Durchfall (34 %, 33 %), Dyspnoe (34 %, 45 %), Infektionen der oberen Atemwege (32 %, 25 %), Rückenschmerzen (32 %, 30 %) und Pyrexie (19 %, 30 %).
- Bei 90 Prozent der mit POMALYST allein und bei 88 Prozent der mit POMALYST + niedrig dosiertem Dexamethason behandelten Patienten ist mindestens eine therapiebezogene nachteilige Reaktion 3. oder 4. Grades (NCI CTC) aufgetreten.
- In den Studienarmen für POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten nachteiligen Reaktionen 3. oder 4. Grades (≥15 %) Neutropenie (47 %, 38 %), Anämie (22 %, 21 %), Thrombozytopenie (22 %, 19 %) und Pneumonie (16 %, 23 %). Bei anderen Toxizitäten 3. oder 4. Grades außer Neutropenie und Thrombozytopenie ist die Therapie zu unterbrechen und nach dem Abklingen der Toxizität auf Grad 2 oder weniger nach ärztlichem Ermessen mit einer um 1 mg niedrigeren Dosis als zuvor wieder aufzunehmen.
- Bei 67 Prozent der mit POMALYST allein und bei 62 Prozent der mit POMALYST + niedrig dosiertem Dexamethason behandelten Patienten ist mindestens eine therapiebezogene schwerwiegende nachteilige Reaktion 3. oder 4. Grades aufgetreten.
- In den Studienarmen für POMALYST allein bzw. POMALYST + niedrig dosiertes Dexamethason waren unter den häufigsten schwerwiegenden Reaktionen (≥5 %) Pneumonie (14 %, 19 %), Nierenversagen (8 %, 6 %), Dyspnoe (5 %, 6 %), Sepsis (6 %, 3 %), Pyrexie (3 %, 5 %), Dehydrierung (5 %, 3 %), Hypercalcämie (5 %, 2 %), Infektionen des Harntraktes (0 %, 5 %) und fieberhafte Neutropenie (5 %, 1 %).
ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN
Bisher wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit POMALYST durchgeführt. Pomalidomid wird in erster Linie über CYP1A2 und CYP3A verstoffwechselt. Pomalidomid ist auch ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp). Die gleichzeitige Einnahme von POMALYST mit Arzneimitteln, die stark hemmend oder induzierend auf CYP1A2, CYP3A oder P-gp wirken, ist zu vermeiden. Das Rauchen von Zigaretten kann die Exposition gegenüber Pomalidomid durch CYP1A2-Induktion verringern. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass das Rauchen die Wirksamkeit von Pomalidomid herabsetzen kann.
ANWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN
Schwangerschaft: Sollte die Patientin während der Therapie schwanger werden, ist das Arzneimittel unverzüglich abzusetzen und die Patientin zur weiteren Abklärung und Beratung an einen Gynäkologen/Obstetriker mit Erfahrung in reproduktiven Toxizitäten zu überweisen. Bei Verdacht auf fötale Exposition gegenüber POMALYST benachrichtigen Sie bitte die FDA über das MedWatch-Programm unter der Rufnummer 1-800-332-1088 und auch die Celgene Corporation unter der Rufnummer 1-888-423-5436.
Während der Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Pomalidomid wurde in der Milch von säugenden Ratten ausgeschieden. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund möglicher nachteiliger Reaktionen durch POMALYST bei Säuglingen ist entweder das Abstillen oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit von POMALYST bei Patienten unter 18 Jahren wurde bisher nicht ermittelt.
Ältere Patienten: Es ist keine altersbezogene Dosisanpassung von POMALYST erforderlich. Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erlitten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Pneumonie als Patienten unter 65 Jahren.
Nieren- und Leberfunktionsstörung: Pomalidomid wird in der Leber verstoffwechselt. Pomalidomid und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Der Einfluss von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Pomalidomid wurde bisher nicht geprüft. Patienten mit einem Serumkreatininwert von >3,0 mg/dl sollten POMALYST nicht einnehmen. Patienten mit einem Serumbilirubinwert von >2,0 mg/dl und AST/ALT >3,0 x ULN sollten POMALYST nicht einnehmen.
Bitte beachten Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen, einschließlich gerahmte WARNHINWEISE, KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN und NACHTEILIGE REAKTIONEN.
Über Pomalidomid
Pomalidomid ist ein oral verabreichtes immunmodulatorisches Arzneimittel (IMiD®) mit einem multimodalen Wirkmechanismus, der aus drei Hauptwirkungen besteht, welche im Labor nachgewiesen wurden: unmittelbar myelombekämpfende, stromahemmende und immunmodulatorische Wirkung. In der EU ist Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom zugelassen, die sich mindestens zwei früheren Therapien unterzogen haben, darunter auch Lenalidomid und Bortezomib, und bei denen die Krankheit unter der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist.
Außer der Zulassung durch die Europäische Kommission ist Pomalidomid in den USA unter dem Markennamen POMALYST® zugelassen und wird derzeit in weiteren Ländern geprüft.
In den Vereinigten Staaten ist Pomalyst für den Einsatz bei Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die sich mindestens zwei früheren Therapien unterzogen haben, darunter auch Lenalidomid und Bortezomib, und bei denen die Krankheit im Verlauf bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist. Die Zulassung beruht auf der Ansprechrate. Klinische Vorteile, wie längere Überlebenszeit oder Verbesserung von Symptomen, wurden nicht überprüft.
Über Celgene
Celgene International Sàrl, ansässig in Boudry im Schweizer Kanton Neuenburg, ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft und der internationale Hauptgeschäftssitz der Celgene Corporation. Die Celgene Corporation hat ihren Hauptsitz in Summit im US-Bundesstaat New Jersey und ist ein integriertes, weltweit tätiges Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung. Weitere Informationen finden Sie unter www.celgene.com.
Zukunftsbezogene Aussagen
Diese Mitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, bei denen es sich im Allgemeinen um Aussagen handelt, die keine historischen Fakten darstellen. Zukunftsbezogene Aussagen sind an Wörtern wie „erwartet“, „geht davon aus“, „ist überzeugt“, „beabsichtigt“, „schätzt“, „plant“, „wird“, „Ausblick“ und ähnlichen Ausdrücken erkennbar. Die zukunftsbezogenen Aussagen beruhen auf den gegenwärtigen Plänen, Schätzungen, Annahmen und Prognosen der Geschäftsleitung und geben nur den Stand der Dinge zum Zeitpunkt ihrer Veröffentlichung wieder. Wir übernehmen keinerlei Verpflichtung zur Aktualisierung zukunftsbezogener Aussagen aufgrund von neuen Informationen oder zukünftigen Ereignissen, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Zukunftsbezogene Aussagen sind mit Risiken und Unsicherheiten behaftet, von denen die meisten schwer vorhersehbar sind und in der Regel nicht unserer Kontrolle unterliegen. Die tatsächlichen Ergebnisse können erheblich von den in den zukunftsbezogenen Aussagen implizierten Ergebnissen abweichen, infolge der Auswirkungen einer Reihe von Faktoren, von denen viele in unserem Jahresbericht auf Formblatt 10-K und in unseren anderen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereichten Berichten ausführlicher beschrieben sind.
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