ARIAD und das britische National Cancer Research Institute arbeiten bei der klinischen Studie SPIRIT 3 zusammen
(28.01.2013, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts, und LONDON - Copyright by Business Wire - ARIAD Pharmaceuticals, Inc.
Geprüft wird, wie sich die Umstellung von CML-Patienten von einem Tyrosinkinase-Inhibitor der ersten Wahl auf Ponatinib auswirkt
ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARIA) und die von der CML Working Group des britischen National Cancer Research Institute (NCRI) beauftragte Newcastle University in Großbritannien gaben heute bekannt, dass sie übergekommen sind, bei einer multizentrischen, randomisierten Phase-3-Studie mit dem Namen SPIRIT 3 zusammenzuarbeiten. Die Studie prüft den Einfluss der Umstellung von Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML), die mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor der ersten Wahl behandelt werden, aber nicht oder nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen, auf Ponatinib. Das NCRI erwartet, dass mit der Aufnahme der rund 1.000 Patienten in ca. 172 Studienzentren in Großbritannien im zweiten Quartal 2013 begonnen wird.
„Das Design der SPIRIT 3-Studie wurde gemeinsam mit ARIAD so gewählt, dass Forscher sowie Patienten mit CML in der chronischen Phase ein tieferes Verständnis für den effektivsten Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren entwickeln können. Es soll auch geklärt werden, ob das Behandlungsergebnis dadurch verbessert werden kann, dass man Patienten, die nicht optimal auf Imatinib oder Nilotinib ansprechen, auf Ponatinib umgestellt“, so Stephen G. O’Brien, Professor für Hämatologie am Northern Institute for Cancer Research der Newcastle University, NCRI-Mitglied und Leiter der SPIRIT 3-Studie. „Wir freuen uns darauf, Ponatinib als Behandlungsmöglichkeit in diesem Rahmen zu prüfen und dessen mögliche Vorteile aus klinischer, ökonomischer und Lebensqualitätsperspektive zu beurteilen.“
Studiendesign und statistische Auswertung
Bei der SPIRIT 3-Studie handelt es sich um eine randomisierte, zweiarmige, multizentrische Studie, die gutes molekulares Ansprechen (MMR; Major Molecular Response) nach drei Jahren bei neu diagnostizierten Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, mit dem Ergebnis bei Nilotinib-Behandlung vergleicht, wenn Patienten, die nach drei oder 12 Monaten nicht optimal oder gar nicht auf die Behandlung ansprachen, Ponatinib als „Notfallmedikation“ erhalten. In die SPIRIT 3-Studie werden erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase aufgenommen, bei denen die Diagnose CML in den letzten drei Monaten gestellt wurde und die nicht mit einem TKI vorbehandelt sind. Rund 1.000 Patienten werden zu gleichen Teilen randomisiert einer Standardbehandlung mit Imatinib (400 mg, oral, einmal täglich) oder Nilotinib (300 mg, oral, zweimal täglich) zugeordnet. Die Umstellung der Patienten auf Ponatinib (45 mg, oral, einmal täglich) erfolgt aufgrund definierter Kriterien für suboptimales Ansprechen, Therapieversagen oder Unverträglichkeit der Therapie der ersten Wahl.
Der primäre Endpunkt der Studie ist der Anteil der Patienten, die ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) auf ihre anfangs zugeordnete Behandlung der ersten Wahl zeigten, unabhängig davon, ob sie auf Ponatinib umgestellt werden. Als MMR wird dabei ein mittels PCR-Analyse im peripheren Blut bestimmtes Verhältnis von BCR-ABL- zu ABL-Transkripten auf der internationalen Skala von kleiner oder gleich 0,1% definiert.
Die im SPIRIT 3- Studienplan festgelegte Stichprobengröße von 500 Patienten pro Arm bietet eine statistische Power von 90 Prozent für den Nachweis der Nichtunterlegenheit in den Dreijahres-MMR-Raten im Vergleich von Patienten, bei denen die Behandlung mit Imatinib begonnen wurde, bei möglicher Umstellung auf Ponatinib, und Patienten mit initialer Nilotinib-Behandlung, ebenfalls bei möglicher Umstellung auf Ponatinib. Bei diesen Berechnungen der Stichprobengröße wurde unter Annahme einer MMR-Rate von 73 Prozent nach drei Jahren in beiden Armen eine Nichtunterlegenheitsschranke in der Größe eines absoluten Unterschieds von 10 Prozent verwendet.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten der Anteil der Patienten, bei denen eine Beendigung der Therapie drei Jahre nach Erreichen eines stabil guten molekularen Ansprechens (MMR) möglich war, die Therapiekosten (gemessen als Mehraufwendung pro erreichtem qualitätskorrigiertem Lebensjahr), das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben, das ereignisfreie Überleben und die Therapieversagerraten nach fünf Jahren sowie die Sicherheit und Verträglichkeit der TKIs. Alle Patienten werden über einen Zeitraum von mindestens fünf Jahren nach der randomisierten Zuordnung des letzten Patienten zum einen oder anderen Behandlungsarm nachbeobachtet.
Ein Hauptkennzeichen dieser Studie besteht darin, dass Patienten mit stabil gutem Ansprechen (MMR) die Möglichkeit einer TKI-Dosisreduktion oder eines vollständigen Absetzten der Therapie angeboten wird. Bei diesen Patienten erfolgt dann eine engmaschigere Überwachung mit monatlichen PCR-Tests und eine Rückkehr zur Standarddosierung der TKI-Therapie, wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt ein gutes molekulares Ansprechen (MMR ) nicht mehr gegeben ist oder ein Anstieg des BCR-ABL-Transkriptverhältnisses bei zwei Tests in Folge gefunden wird.
„Mit unserem starken Engagement wollen wir Ärzten und CML-Patienten helfen, bessere Ergebnisse mit TKI-Therapie zu erzielen“, so Frank G. Haluska, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer bei ARIAD. „Die SPIRIT 3-Studie prüft, inwieweit Ponatinib das Potenzial hat, die Ergebnisse bei denjenigen Patienten zu verbessern, die auf die anfänglich durchgeführte CML-Behandlung der ersten Wahl nicht ausreichend angesprochen haben. Damit bietet Ponatinib Patienten mit schlechterer Prognose die Möglichkeit einer Umstellung der TKI-Therapie. Dies könnte erhebliche Auswirkungen auf die künftige Behandlung der CML haben.”
Über Iclusig™ (Ponatinib)
Iclusig ist ein Kinase-Inhibitor. Hauptansatzpunkt von Iclusig ist BCR-ABL, eine abnorme Tyrosinkinase, deren Expression bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphoblastischen Leukämie (Ph+ ALL) beobachtet wird. Iclusig wurde mithilfe der rechnergestützten und strukturbasierten Arzneimittel-Designplattform von ARIAD speziell dafür entwickelt, die Aktivität der BCR-ABL zu hemmen. Iclusig setzt nicht nur bei der nativen Form der BCR-ABL an, sondern auch bei den aufgrund von Mutationen therapieresistenten Isoformens des Enzyms. Hierzu zählt auch die T315I-Mutation, die häufigste Mutation bei Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen. Iclusig ist der einzige TKI, der bei CML- und Ph+ ALL-Patienten mit dieser Mutation wirksam ist.
Bitte lesen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen, einschließlich des gerahmten Warnhinweises, zu Iclusig, die Sie unter www.ariad.com oder www.iclusig.com finden.
Indikation, Anwendung und Dosierung
Iclusig ist bei der Behandlung erwachsenerer Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase mit bekannter Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie mit bekannter TKI-Therapieresistenz oder –unverträglichkeit angezeigt.
Diese Indikation beruht auf der Ansprechrate. Studien, die eine Verbesserung der krankheitsbezogenen Symptome oder einen Anstieg der Überlebensrate bei Behandlung mit Iclusig nachweisen, liegen nicht vor.
Die empfohlene Dosis von Iclusig beträgt 45 mg, die in Tablettenform einmal täglich zusammen mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Wichtige Sicherheitshinweise
Kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßthrombosen, darunter Herzinfarkte und Schlaganfälle mit tödlichem Ausgang, sind bei mit Iclusig behandelten Patienten aufgetreten. Schwerwiegende arterielle Thrombosen fanden sich bei 8% der mit Iclusig behandelten Patienten. Die Iclusig-Behandlung sollte bei Patienten mit arteriellen Thromboseereignissen unterbrochen oder ggf. abgesetzt werden.
Lebertoxizität, Leberversagen und Tod wurden bei mit Iclusig behandelten Patienten beobachtet. Vor und während der Behandlung ist die Leberfunktion zu überwachen. Bei Lebertoxizität ist die Behandlung mit Iclusig zunächst auszusetzen, dann in der Dosis zu reduzieren oder abzusetzen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bei zwanzig mit Iclusig behandelten Patienten (4%) trat eine schwerwiegende dekompensierte Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf, die in 4 Fällen tödlich verlief. Patienten müssen auf subjektive und objektive Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden, einschließlich einer Unterbrechung der Iclusig-Therapie. Das Absetzen von Iclusig sollte bei Patienten, die eine schwere dekompensierte Herzinsuffizienz entwickeln, in Erwägung gezogen werden.
Acht mit Iclusig behandelte Patienten (2%) entwickelten als schwerwiegende Nebenwirkung eine behandlungsbedingte symptomatische Blutdruckerhöhung, einschließlich hypertensiver Krise. Bei 67% der Patienten trat eine behandlungsbedingte Hypertonie auf. Blutdruckerhöhungen sind zu überwachen und zu behandeln.
Bei 6% der mit Iclusig behandelten Patienten trat eine klinisch manifeste Pankreatitis (5% Grad 3) auf. Die Häufigkeit des Auftretens einer therapiebedingten Lipaseerhöhung lag bei 41%. Die Serum-Lipase ist in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich bzw. wie klinisch angezeigt zu kontrollieren. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisverringerung kann erforderlich sein. In Fällen, bei denen Lipaseerhöhungen mit Bauchsymptomen einhergehen, ist die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen und der Patient auf Pankreatitis zu untersuchen.
Bei 5% der mit Iclusig behandelten Patienten traten schwerwiegende Blutungsereignisse auf, einschließlich tödlicher Verläufe. Solche Ereignisse traten häufiger bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL auf. Die meisten Blutungsereignisse fanden sich bei Patienten mit Grad-4-Thrombozytopenie. Die Behandlung mit Iclusig ist bei ernsten oder schwerwiegenden Blutungen zu unterbrechen.
Bei 3% der mit Iclusig behandelten Patienten kam es zu schwerwiegenden Flüssigkeitseinlagerungen. Ein Fall von Hirnödem verlief tödlich. Patienten sind auf das Einlagern von Flüssigkeit zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Die Behandlung mit Iclusig sollte entsprechend der klinischen Situation unterbrochen, reduziert oder abgebrochen werden.
Symptomatische Bradyarrhythmien, die eine Schrittmacherimplantation erforderlich machten, traten bei 3 (1%) mit Iclusig behandelten Patienten auf. Patienten sind anzuhalten, Symptome, die auf einen langsamen Herzschlag hinweisen (Ohnmacht, Schwindel oder Schmerzen in der Brust), zu berichten.
Supraventrikuläre Tachyarrhythmien traten bei 5% der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Vorhofflimmern war dabei die häufigste Form der supraventrikulären Tachyarrhythmie. Patienten sind anzuhalten, Symptome, die auf einen schnellen Herzschlag hinweisen (Palpitationen, Schwindel), zu berichten.
Schwerwiegende (Grad 3 oder 4) Myelosuppression trat bei 48% der Iclusig behandelten Patienten auf.
In den ersten 3 Monaten ist ein vollständiges Blutbild alle 2 Wochen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt zu bestimmen. Die Dosierung sollte den Empfehlungen entsprechend angepasst werden.
Zwei der mit Iclusig behandelten Patienten (<1%) entwickeln ein schwerwiegendes Tumorlyse-Syndrom. Ein Hyperurikämie fand sich bei 7% der Patienten. Auf eine ausreichende Hydrierung des Patienten ist zu achten, und hohe Harnsäurespiegel sollten vor Einleitung der Behandlung mit Iclusig behandelt werden.
Da Iclusig möglicherweise die Wundheilung beeinträchtigt, ist die Behandlung mit Iclusig mindestens eine Woche vor einer größeren Operation zu unterbrechen. Bei einem Patienten trat 38 Tage nach Cholezystektomie eine schwerwiegende gastrointestinale Perforation (Fistel) auf.
Iclusig kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit Iclusig nicht schwanger zu werden.
Nebenwirkungen
Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥20%) waren Hypertonie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, trockene Haut, Obstipation, Arthralgie, Übelkeit und Fieber. Zu den hämatologischen Nebenwirkungen gehörten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie und Leukopenie. Bitte lesen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen, einschließlich des gerahmten Warnhinweises, zu Iclusig.
Über CML und Ph+ ALL
Bei der CML findet sich eine übermäßige und unregulierte Produktion von weißen Blutkörperchen durch das Knochenmark. Ursächlich liegt eine genetische Anomalie, die zur Bildung des BCR-ABL-Proteins führt, zugrunde. Nach einer chronischen Phase der Produktion von zu vielen weißen Blutkörperchen geht die CML üblicherweise in aggressivere Phasen über, die als akzelerierte Phase und Blastenkrise bezeichnet werden. Die Ph+ ALL ist eine Unterform der akute lymphoblastischen Leukämie, bei der sich das Ph+-Chromosom findet, das BCR-ABL produziert. Der Verlauf ist bei diesem Krankheitsbild aggressiver als bei der CML und häufig erfolgt eine Kombinationsbehandlung mit Chemotherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren. Bei beiden Erkrankungen findet sich eine Expression des BCR-ABL-Proteins.
Über das NCRI
Das britische National Cancer Research Institute (NCRI) wurde im April 2001 gegründet. Als ganz Großbritannien überspannende Partnerschaft von Regierung, Wohltätigkeitsorganisationen und Industrie fördert es die Zusammenarbeit der 22 Mitgliedsorganisation im Bereich der Krebsforschung, von der Patienten, die Öffentlichkeit und die Wissenschaft profitieren. Weitere Informationen finden Sie unter www.ncri.org.uk
Das NCRI hat folgende Mitglieder: die Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI), die Association for International Cancer Research, das Biotechnology and Biological Sciences Research Council, Breakthrough Breast Cancer, Breast Cancer Campaign, Cancer Research UK, CHILDREN with CANCER UK, Department of Health, Economic and Social Research Council, Leukaemia & Lymphoma Research, Ludwig Institute for Cancer Research, Macmillan Cancer Support, Marie Curie Cancer Care, Medical Research Council, Northern Ireland Health and Social Care (Research & Development Office), Prostate Cancer UK, Roy Castle Lung Cancer Foundation, Scottish Government Health Directorates (Chief Scientist Office), Tenovus, The Wellcome Trust, die walisische Regierung (National Institute for Social Care and Health Research) und Yorkshire Cancer Research.
Über ARIAD
ARIAD Pharmaceuticals, Inc. ist ein globales Onkologie-Unternehmen mit Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung von Arzneimitteln zur Verbesserung der Lebensqualität von Krebspatienten. Iclusig™, das erste Arzneimittel von ARIAD, ist in den USA zur Behandlung erwachsenerer Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase mit bekannter Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie mit bekannter TKI-Therapieresistenz oder –unverträglichkeit zugelassen. Zurzeit laufen weitere klinische Studien zu Iclusig bei anderen Krebsformen. Außerdem untersucht ARIAD AP26113, einen weiteren Arzneimittelkandidaten zur zielgerichteten molekularen Therapie, als Behandlung bei bestimmten Formen des Lungenkrebses. Weitere Informationen erhalten Sie unter http://www.ariad.com oder folgen Sie ARIAD auf Twitter (@ARIADPharm).
Diese Pressemitteilung enthält sogenannte „zukunftsgerichtete Aussagen“, unter anderem Aussagen zu möglichen aufsichtsbehördlichen Zulassungen, neuen Indikationen oder Kennzeichnungen für Iclusig oder den möglichen Absatz des Arzneimittels. Zukunftsgerichtete Aussagen basieren auf den Erwartungen der Geschäftsleitung und unterliegen gewissen Faktoren, Risiken und Unwägbarkeiten, die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse, Resultate von Ereignissen, Zeitpläne und Leistungen maßgeblich von den ausdrücklichen oder impliziten Darstellungen der zukunftsgerichteten Aussagen abweichen. Zu diesen Risiken und Unwägbarkeiten gehören unter anderen präklinische Daten und klinische Daten aus dem Frühstadium, die sich in späteren klinischen Studien möglicherweise nicht wiederholen lassen, die mit unserer Forschungsarbeit sowie mit Entwicklungs-, Herstellungs- und sonstigen Aktivitäten verbundenen Kosten, die Durchführung, Zeitplanung und Ergebnisse von präklinischen und klinischen Studien über unsere Produktkandidaten, das Vorliegen ausreichender Kapitalressourcen und die Verfügbarkeit zusätzlicher Finanzmittel sowie sonstige Faktoren, die in den öffentlichen Eingaben des Unternehmens bei der US-amerikanischen Börsenaufsicht SEC ausführlicher erläutert werden. Zum Ausgabedatum sind die in dieser Pressemitteilung enthaltenen Informationen nach Ansicht des Unternehmens zutreffend. Das Unternehmen hat jedoch keine Absicht, zukunftsgerichtete Aussagen nach dem Datum dieser Mitteilung über den gesetzlich vorgeschriebenen Rahmen hinaus zu aktualisieren, um die Aussagen an tatsächliche Ergebnisse oder veränderte Erwartungen des Unternehmens anzupassen.
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