Europäische Kommission erteilt Zulassung für ADCETRIS® (Brentuximab-Vedotin) zur Behandlung erwachsener Patienten mit zuvor unbehandelten systemischen anaplastischen großzelligen Lymphomen

(15.05.2020, Pharma-Zeitung.de) CAMBRIDGE, Massachusetts (USA) und OSAKA (Japan) - Copyright by Business Wire - Takeda Pharmaceutical Company Limited


Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie ECHELON-2, die eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens durch die Behandlung mit ADCETRIS in Kombination mit CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) gegenüber einer Standardbehandlung belegt –


Wie Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) („Takeda“) heute mitteilte, hat die Europäische Kommission (EK) die bisherige bedingte Marktzulassung von ADCETRIS® (Brentuximab-Vedotin) auf die Behandlung erwachsener Patienten mit zuvor unbehandelten systemischen anaplastischen großzelligen Lymphomen (sALCL) in Kombination mit CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) erweitert. Das systemische anaplastische großzellige Lymphom ist ein Subtyp des peripheren T-Zell-Lymphoms (PTCL). Der Entscheidung ging eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 27. März 2020 voraus.



„Die Entscheidung der Europäischen Kommission, ADCETRIS für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit sALCL zuzulassen, ist ein bedeutender Meilenstein für Menschen, bei denen diese verheerende Erkrankung diagnostiziert wurde“, so Teresa Bitetti, President, Global Oncology Business Unit. „ADCETRIS ist die erste und einzige zielgerichtete Therapie seit mehreren Jahrzehnten, die für die Erstlinienbehandlung von SALCL zugelassen ist. Takeda setzt seine Anstrengungen fort, die Lebensqualität von Krebspatienten rund um den Globus durch neue Behandlungsoptionen zu verbessern, und wir freuen uns, diese neue Option zur Lymphombehandlung in Europa zugänglich machen zu können.“



Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie ECHELON-2, in der ADCETRIS in Kombination mit CHP im Vergleich zu einer Standardbehandlung, CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison), bei Patienten mit CD30+ PTCL, einschließlich des Subtyps sALCL, untersucht wurde. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit ADCETRIS plus CHP und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei der Intention-to-treat-Analyse, wie von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss bestätigt wurde (Hazard Ratio [HR] = 0,71; p-Wert = 0,0110). Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS plus CHP in der ECHELON-2-Studie war vergleichbar mit CHOP und stimmte mit dem etablierten Sicherheitsprofil von ADCETRIS plus CHP in Kombination mit einer Chemotherapie überein.



„Die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit sALCL waren bei früheren Studien unbefriedigend. Viele Patienten erreichen mit der Standardbehandlung weder eine Verbesserung des Langzeitüberlebens noch eine Remission“, berichtet Eva Domingo-Domenech, MD, Institut Català d‘Oncologia – Hospitalet, Hospital Duran i Reynals. „Die Daten von Echelon-2 zeigen beeindruckende Ergebnisse für Patienten, die ADCETRIS plus CHP im Vergleich zu einer Standardbehandlung erhielten, und dies bei vergleichbarem Sicherheitsprofil. Mit der Zulassung von ADCETRIS bei zuvor unbehandeltem sALCL gewinnt die PTCL-Community eine dringend benötigte Behandlungsoption, und ich freue mich, ADCETRIS als Erstlinienoption für qualifizierte europäische Patienten anbieten zu können.“



Die Entscheidung der Europäischen Kommission bedeutet, dass ADCETRIS ab sofort über eine Marktzulassung für diese Indikation in allen Mitgliedsstaaten der Europäischen Union sowie Norwegen, Liechtenstein und Island verfügt. Weitere Einzelheiten zur Entscheidung der Europäischen Kommission entnehmen Sie bitte der Website der Europäischen Arzneimittelagentur: www.ema.europa.eu/ema.



Über ADCETRIS



ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Es besteht aus einem monoklonalen anti-CD30-Antikörper, der mithilfe einer patentierten Technologie von Seattle Genetics über einen proteasespaltbaren Linker mit dem Spindelgift Monomethylauristatin E (MMAE) verbunden ist. Das Linkersystem des ADC ist so konzipiert, dass es in der Blutbahn stabil bleibt. Erst nach Internalisierung des Konjugats in die CD30-positiven Tumorzellen wird MMAE freigesetzt.



ADCETRIS zur intravenösen Injektion hat von der US-amerikanischen Arzneimittelaufsichtsbehörde FDA die Zulassung für sechs Indikationen bei erwachsenen Patienten erhalten: (1) zuvor unbehandeltes systemisches, anaplastisches Großzelllymphom (sALCL) oder andere CD30-exprimierende periphere T-Zelllymphome (PTCL), einschließlich angioimmunoblastischer T-Zelllymphome und nicht näher bezeichneter PTCL, in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, (2) zuvor unbehandeltes klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) in Stadium III oder IV in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin, (3) cHL mit hohem Rezidiv- oder Progressionsrisiko zur Konsolidierung nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (auto-HSZT), (4) cHL nach dem Versagen der auto-HSZT oder nach dem Versagen von mindestens zwei vorherigen Polychemotherapien bei Patienten, bei denen keine auto-HSZT in Betracht kommt, (5) sALCL nach dem Versagen von mindestens einer vorherigen Polychemotherapie und (6) primäres kutanes anaplastisch-großzelliges Lymphom (pcALCL) oder CD30-exprimierende Mycosis fungoides (MF), die vorher mit einer systemischen Therapie behandelt wurden.



Die kanadische Regulierungsbehörde Health Canada erteilte ADCETRIS im Jahr 2013 eine bedingte Zulassung für rezidiviertes oder therapieresistentes Hodgkin-Lymphom und sALCL und im Jahr 2017 eine nicht bedingte Zulassung für die Konsolidierungsbehandlung nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) von Hodgkin-Lymphom-Patienten mit erhöhtem Risiko eines Rezidivs oder einer Progression sowie im Jahr 2018 für die Behandlung von Erwachsenen mit pcALCL- oder CD30-exprimierender MF, die zuvor eine systemische Therapie erhalten hatten, im Jahr 2019 zur Behandlung bei zuvor unbehandeltem Hodgkin-Lymphom in Stadium IV in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin sowie zur Behandlung von zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit sALCL, nicht abweichend spezifiziertem peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL-NOS) oder angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom (AITL), deren Tumore CD30 exprimieren, in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison.



ADCETRIS erhielt im Oktober 2012 von der Europäischen Kommission eine bedingte Marktzulassung. Die zugelassenen Indikationen in Europa sind: (1) zur Behandlung erwachsener Patienten mit zuvor unbehandeltem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom in Stadium IV in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD), (2) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Risiko eines Rezidivs oder einer Progression nach ASCT, (3) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom in Stadium IV nach ASCT, oder nach mindestens zwei vorherigen Therapien, wenn ASCT oder Multi-Agenten-Chemotherapie keine Behandlungsoption darstellen, (4) zur Behandlung erwachsener Patienten mit zuvor unbehandeltem sALCL in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP), (5) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL und (6) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie.



In Japan erhielt ADCETRIS im Januar 2014 die erste Zulassung als Behandlung für rezidivierte oder therapierefraktäre Hodgkin-Lymphome und ALCL sowie im September 2018 für unbehandelte Hodgkin-Lymphome in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin und im Dezember 2019 für periphere T-Zell-Lymphome. Im Dezember 2019 erhielt ADCETRIS zusätzliche Dosierungs- und Verabreichungsschemata für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären Hodgkin-Lymphomen und peripheren T-Zell-Lymphomen in der Pädiatrie. Der aktuelle Wortlaut der zugelassenen Indikation für die Behandlung von CD30-positiven Patienten gemäß der japanischen Packungsbeilage ist: Hodgkin-Lymphom und periphere T-Zell-Lymphome.



ADCETRIS hat von den Regulierungsbehörden in mehr als 70 Ländern und Regionen eine Marktzulassung für das rezidivierte oder refraktäre Hodgkin-Lymphom und sALCL erhalten. Bitte beachten Sie die nachstehenden wichtigen Sicherheitsinformationen.



ADCETRIS wird zurzeit in mehr als 70 klinischen Studien auf breiter Basis geprüft, darunter eine Phase-3-Studie für Erstlinientherapie bei Hodgkin-Lymphom (ECHELON-1) und eine weitere Phase-3-Studie für Erstlinientherapie bei CD30-positiven peripheren T-Zell-Lymphomen (ECHELON-2). Hinzu kommen Studien zu zahlreichen weiteren Arten von CD30-positiven Malignomen.



Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kooperationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada und Takeda für den Rest der Welt. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten der gemeinsamen Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda für die Entwicklungskosten allein zuständig.



Wichtige Sicherheitsinformationen über ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) (Europäische Union)



Vor dem Verschreiben bitte die Fachinformation (SmPC) zu Rate ziehen.



GEGENANZEIGEN



ADCETRIS ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seine Hilfsstoffe. Überdies ist die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS kontraindiziert, weil sie pulmonale Toxizität verursacht.



BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN



Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John-Cunningham-Virus (JCV) auftreten, die zu PML und in der Folge zum Tod führt. PML wurde bei Patienten berichtet, die ADCETRIS erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung des latenten JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.



Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verstärkende neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Empfohlene Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchungen, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Ein negativer JVC-PCR-Befund schließt PML nicht aus. Sofern keine alternative Diagnose gestellt werden kann, kann eine zusätzliche Nachbeobachtung und Bewertung erforderlich sein. Bei Verdacht auf PML ist die Dosierung aufrechtzuerhalten. Wenn sich die Diagnose von PML bestätigt, muss ADCETRIS dauerhaft abgesetzt werden.



Dabei ist auf PML-Symptome zu achten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Anzeichen).



Pankreatitis: Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, ist akute Pankreatitis beobachtet worden. Über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Patienten sollten engmaschig auf neu auftretende oder sich verstärkende Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, ist ADCETRIS dauerhaft abzusetzen.



Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, sind Fälle von pulmonaler Toxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Lungenversagen berichtet worden. Auch wenn ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verstärkende pulmonale Symptome (z. B. Husten oder Atemnot) sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln. Während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptomatik ist eine Unterbrechung der Verabreichung in Betracht zu ziehen.



Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, sind schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster, Zytomegalievirus sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jiroveci-Lungenentzündung (Pneumocystispneumonie) und orale Candidose berichtet worden. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig darauf überwacht werden, ob sich möglicherweise eine schwere oder opportunistische Infektion entwickelt.



Infusionsbedingte Reaktionen: Bei ADCETRIS sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen, und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit Antikörpern gegen ADCETRIS treten infusionsbedingte Reaktionen häufiger und mit schwererem Verlauf auf.



Tumorlyse-Syndrom (TLS): Unter ADCETRIS sind Fälle von TLS berichtet worden. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren behandelt werden.



Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise eine Folge kumulativer Exposition zu diesem Arzneimittel und ist in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Neuropathie wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, Brennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. Bei Patienten, die eine neue oder sich verschlimmernde PN erleiden, ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern und zu reduzieren bzw. ADCETRIS abzusetzen.



Hämatologische Toxizitäten: Unter ADCETRIS können Anämie dritten oder vierten Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie dritten oder vierten Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte das große Blutbild kontrolliert werden.



Febrile Neutropenie: Unter ADCETRIS sind auch Fälle von febriler Neutropenie berichtet worden. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte das große Blutbild erstellt werden. Patienten sind engmaschig auf Fieber zu überwachen und beim Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren zu behandeln.



Bei Verabreichung von ADCETRIS in Kombination mit AVD wird die primäre Prophylaxe mit G-CSF für alle Patienten beginnend mit der ersten Dosis empfohlen.



Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Unter ADCETRIS wurden Fälle von SJS und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang. Beim Auftreten eines SJS oder TEN muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.



Gastrointestinale Komplikationen: Magen-Darm-Komplikationen wie Darmverschluss, Ileus, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosion, Geschwür, Perforation und Blutungen, teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Beschwerden sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.



Hepatotoxizität: Während der Behandlung mit ADCETRIS sind erhöhte Werte von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) berichtet worden. Es sind auch schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität aufgetreten, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang. Bereits bestehende Lebererkrankungen, Komorbiditäten und Begleitmedikamente können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann routinemäßig überprüft werden. Sollte eine Lebertoxizität auftreten, dann ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder anzupassen bzw. ADCETRIS abzusetzen.



Hyperglykämie: In Studien wurden bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI), mit oder ohne Diabetes mellitus in der Krankengeschichte, Fälle von Hyperglykämie berichtet. Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, sind die Glukosewerte im Serum engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung vorgenommen werden.



Nieren- und Leberfunktionsstörung: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte.



CD30+ CTCL:: Die Stärke des Behandlungseffekts bei anderen CD30+ CTCL-Untergruppen als Mycosis fungoides (MF) und primärem, kutanem anaplastisch-großzelligem Lymphom (psALCL) ist aufgrund fehlender hochrangiger Beweise unklar. In zwei einarmigen Phase-2-Studien mit ADCETRIS konnte die Krankheitsaktivität in den Subtypen Sézary-Syndrom (SS), lymphomatoide Papulose (LyP) und gemischte CTCL-Histologie nachgewiesen werden. Diese Daten legen nahe, dass die Wirksamkeit und Sicherheit auf andere CTCL CD30+-Subtypen extrapoliert werden können. Dennoch sollte ADCETRIS erst nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Einzelfall und mit Vorsicht bei anderen CD30+ CTCL-Patienten eingesetzt werden.



Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Dieses Arzneimittel enthält 13,2 mg Natrium pro Ampulle, was 0,7 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.



WECHSELWIRKUNGEN



Bei Patienten, die gleichzeitig mit ADCETRIS einen starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Neutropenierisiko. Falls der Patient eine Neutropenie entwickelt, sind die Dosierungsempfehlungen für Neutropenie zurate zu ziehen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS und einem CYP3A4-Induktor veränderte die Plasma-Exposition von ADCETRIS nicht, reduzierte jedoch dem Anschein nach die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es ist nicht davon auszugehen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.



SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus.



STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.



FERTILITÄT: In nicht klinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS eine Hodentoxizität und kann damit möglicherweise die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit ADCETRIS behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.



Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen: ADCETRIS kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.



UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN



Monotherapie: Die als sehr häufig (≥ 10 %) eingestuften unerwünschten Reaktionen waren: Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Müdigkeit, Durchfall, Pyrexie, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Arthralgie, periphere motorische Neuropathie, infusionsbezogene Reaktionen, Pruritus, Verstopfung, Dyspnoe, Gewichtsabnahme, Myalgie und Bauchschmerzen. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktionen traten bei 12 % der Patienten auf. Die Häufigkeit der Einzelfälle schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen lag bei ≤ 1 %. Unerwünschte Reaktionen führten bei 24 % der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.



Kombinationstherapie: In den Studien zu ADCETRIS als Kombinationstherapie an 662 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem HL und 223 Patienten mit zuvor unbehandeltem CD30+ PTCL waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %): Infektionen, Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, Pyrexie, Alopezie, Anämie, Gewichtsabnahme, Stomatitis, fieberhafte Neutropenie, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Knochenschmerzen, Hautausschlag, Husten, Dyspnoe, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere motorische Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege und Schwindel. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen traten bei 34 % der Patienten auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 3 % der Patienten auftraten, gehören eine fieberhafte Neutropenie (15 %), Pyrexie (5 %) und Neutropenie (3 %). Unerwünschte Ereignisse führten bei 10 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung.



Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in den USA



GERAHMTER WARNHINWEIS



PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKENZEPHALOPATHIE (PML): Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wird, kann eine Infektion mit dem JC-Virus auftreten, die zu PML und in der Folge zum Tod führen kann.



Gegenanzeige



Die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität (z. B. interstitielle Infiltration und/oder Entzündung) kontraindiziert.



Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen




  • Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine vorwiegend sensorische PN verursachen. Von Fällen motorischer PN wurde ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist kumulativ. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein und Brennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche zu überwachen. Bei einem Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Dosisänderungen vorzunehmen.




  • Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsbedingte sowie anaphylaktische Reaktionen sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen, und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten war, sollten auf nachfolgende Infusionen medikamentös vorbereitet werden. Die Prämedikation kann Paracetamol, ein Antihistaminikum und ein Kortikosteroid enthalten.




  • Hämatologische Toxizitäten: Im Zusammenhang mit ADCETRIS wurde über tödliche und schwere Fälle von fiebriger Neutropenie berichtet. Unter ADCETRIS können anhaltende (≥1 Woche) schwerwiegende Neutropenie und Thrombozytopenie dritten oder vierten Grades oder Anämie auftreten. Die Primärprophylaxe mit G-CSF sollte mit Zyklus 1 für Patienten beginnen, die ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie für ein zuvor unbehandeltes klassisches HL in Stadium III oder IV oder ein zuvor unbehandeltes PTCL erhalten. Vor der Verabreichung jeder ADCETRIS-Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Bei Patienten mit einer Neutropenie dritten oder vierten Grades ist eine häufigere Überwachung angeraten. Patienten sollten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie dritten oder vierten Grades, könnte diese durch eine Verzögerung oder Senkung der Dosis, Therapieabbruch oder durch G-CSF-Prophylaxe bei späteren ADCETRIS-Gaben behandelt werden.




  • Schwere und opportunistische Infektionen: Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, sind Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie und Sepsis bzw. septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) berichtet worden. Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.




  • Tumorlyse-Syndrom: Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sollten engmaschig überwacht werden.




  • Erhöhte Toxizität bei schwerer Nierenfunktionsstörung: Unerwünschte Reaktionen dritten oder höheren Grades und Todesfälle traten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu vermeiden.




  • Erhöhte Toxizität bei mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung: Unerwünschte Reaktionen dritten oder höheren Grades und Todesfälle traten bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung häufiger auf als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei Patienten mit mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung zu vermeiden.




  • Hepatotoxizität: Bei Patienten in ADCETRIS-Behandlung sind tödliche und schwere Fälle von Hepatotoxizität aufgetreten. Die Fälle entsprachen einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Vorbestehende Lebererkrankungen, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhten. Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder wiederauftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.




  • PML: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden tödliche Fälle von Infektionen mit dem JC-Virus, die zu PML führten, berichtet. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Zu weiteren, neben der Therapie mit ADCETRIS möglicherweise dazu beitragenden Faktoren gehören frühere Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Die Diagnose von PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der Diagnose abzubrechen.




  • Pulmonale Toxizität: Es wurde von Ereignissen einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome pulmonaler Toxizität, darunter Husten und Atemnot, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Untersuchung bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.




  • Schwere dermatologische Reaktionen: Es wurden schwere Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und Lyell-Syndroms (toxische, epidermale Nekrolyse, TEN) berichtet, darunter auch Fälle mit tödlichem Ausgang. Tritt ein SJS oder TEN auf, ist die Behandlung mit ADCETRIS abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten.




  • Gastrointestinale (GI) Komplikationen: Es wurden schwere Fälle akuter Pankreatitis, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zu den weiteren tödliche und schwere Magen-Darm-Komplikationen gehören Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus. Ein Lymphom mit einem bereits bestehenden Magen-Darm-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Bei dem Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden Magen-Darm-Symptomen, darunter starke Bauschmerzen, sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.




  • Hyperglykämie: Schwerwiegende Fälle wie neu einsetzende Hyperglykämie, Exazerbation eines bereits bestehenden Diabetes mellitus und Ketoazidose (einschließlich tödlicher Folgen) wurden mit ADCETRIS gemeldet. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit hohem Body-Mass-Index oder Diabetes auf. Überwachen Sie die Serumglukose und verabreichen Sie bei Auftreten einer Hyperglykämie Anti-Hyperglykämie-Medikamente, wie klinisch angezeigt.




  • Embryofetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und Befunden aus Tierstudien kann ADCETRIS bei Schwangeren fetale Schäden verursachen. Frauen im gebärfähigen Alter sind über das mögliche Risiko für den Fötus aufzuklären und sollten während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis verhüten, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.



Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥ 20 % der Patienten jeder Studie) sind:



periphere Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Neutropenie, Infektion der oberen Atemwege, Pyrexie, Verstopfung, Erbrechen, Alopezie, Gewichtsabnahme, Bauchschmerzen, Anämie, Stomatitis, Lymphopenie und Mukositis.



Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln



Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).



Anwendung bei bestimmten Patientenpopulationen



Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz: Die MMAE-Exposition ist erhöht, und es treten mehr unerwünschte Reaktionen auf. Eine Anwendung ist zu vermeiden.



Männern mit fortpflanzungsfähigen Geschlechtspartnerinnen sollten während der Behandlung mit ADCETRIS und bis mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.



Patientinnen sollten eine Schwangerschaft sofort melden und während der Behandlung mit ADCETRIS nicht stillen.



Die vollständigen Verschreibungsinformationen, darunter die besonderen Warnhinweise (GERAHMTER WARNHINWEIS), erhalten Sie hier



Takedas Engagement für die Onkologie



Unsere Kernaufgabe in Forschung und Entwicklung besteht darin, durch unser Engagement für die Wissenschaft, bahnbrechende Innovationen und unsere Anstrengungen bei der Verbesserung der Lebensqualität von Patienten weltweit neuartige Medikamente für Krebspatienten bereitzustellen. Mit unserer Innovationskraft und Wettbewerbsfähigkeit erschließen wir Patienten die Behandlungsmöglichkeiten, die sie benötigen – sei es auf Basis unserer hämatologischen Therapien, unserer stabilen Pipeline oder unserer soliden Tumormedikamente. Weitere Informationen finden Sie unter www.takedaoncology.com.



Über Takeda Pharmaceutical Company Limited



Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) ist ein weltweit tätiger, wertebasierter, führender Konzern mit Schwerpunkt Forschung und Entwicklung im biopharmazeutischen Bereich mit Hauptsitz in Japan. Er sieht seinen Auftrag darin, Patienten eine bessere Gesundheit und eine positivere Zukunft zu ermöglichen, indem er aus wissenschaftlicher Forschung hoch innovative Medikamente gewinnt. Die Anstrengungen von Takeda im Bereich Forschung und Entwicklung konzentrieren sich auf vier Therapiegebiete: Onkologie, seltene Krankheiten, Neurowissenschaften und Gastroenterologie (GI). Wir investieren Teile unseres Forschungs- und Entwicklungsbudgets auch gezielt in Therapien mit Plasmaderivaten und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hoch innovativer Medikamente, die dazu beitragen, die Lebensqualität der Menschen effizient zu verbessern. Dazu eröffnen wir neue Behandlungsoptionen und nutzen unseren verbesserten, synergiebetonten Forschungsbereich und unsere gemeinsamen Fähigkeiten zur Schaffung einer robusten, auf unterschiedlichen Modalitäten basierenden Pipeline. Unsere Mitarbeiter setzen sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in etwa 80 Ländern mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.



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Wichtiger Hinweis



Im Sinne dieser Mitteilung bezeichnet der Begriff „Pressemitteilung” das vorliegende Dokument, Vorträge, Fragestunden sowie schriftliches Material oder mündliche Aussagen, die von Takeda Pharmaceutical Company Limited („Takeda”) im Rahmen dieser Pressemittelung erörtert oder verbreitet werden. Die vorliegende Pressemitteilung (einschließlich damit in Zusammenhang stehender mündlicher Unterrichtungen sowie Fragestunden) stellt in keiner Jurisdiktion ein Angebot, eine Aufforderung oder ein Gesuch zum Kauf, anderweitigem Erwerb, zur Zeichnung, zum Austausch, Verkauf oder anderweitigen Veräußerung von Aktien oder eine Anwerbung von Stimmen oder Zustimmung dar und ist nicht als solche gedacht. Über diese Pressemitteilung werden der Öffentlichkeit keine Aktien oder sonstigen Wertpapiere angeboten. In den Vereinigten Staaten dürfen ohne Registrierung nach dem U.S. Securities Act von 1933 in der jeweils gültigen Fassung oder einer Ausnahme davon keine Wertpapiere angeboten werden. Die Pressemitteilung (ggf. zusammen mit weiteren Informationen, die dem Empfänger evtl. bereitgestellt werden) wird unter der Bedingung herausgegeben, dass sie dem Empfänger nur zu Informationszwecken dient (und nicht zur Bewertung einer Anlage, eines Erwerbs, einer Veräußerung oder einer andern Transaktion). Nichteinhaltung dieser Einschränkungen kann einen Verstoß gegen geltende Wertpapiergesetze darstellen. Die Unternehmen, an denen Takeda direkt oder indirekt Beteiligungen besitzt, sind eigenständige Einheiten. In der vorliegenden Pressemitteilung wird „Takeda” der Einfachheit halber an einigen Stellen verwendet, an den auf Takeda und seine Tochterunternehmen generell Bezug genommen wird. In ähnlicher Weise werden Wörter wie „wir”, „uns” und „unser” auch in Bezug auf Tochterunternehmen allgemein oder diejenigen, die für diese arbeiten, verwendet. Diese Ausdrücke werden auch verwendet, wenn es nicht sinnvoll ist, ein spezielles Unternehmen kenntlich zu machen.



Zukunftsgerichtete Aussagen



Diese Pressemitteilung und jegliches in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verbreitete Material enthalten zukunftsgerichtete Aussagen, Ansichten oder Meinungen zu den zukünftigen Geschäften, zur zukünftigen Position und den Ergebnissen der Geschäftstätigkeiten von Takeda, darunter Schätzungen, Prognosen, Ziele und Pläne für Takeda. Zukunftsgerichtete Aussagen enthalten häufig u. a. Begriffe wie „anstreben“, „planen“, „glauben“, „hoffen“, „weiterhin“, „erwarten“, „vorhaben“, „beabsichtigen“, „werden“, „eventuell“, „sollte“, „würde“, „könnte“ „davon ausgehen“, „schätzen“, „prognostizieren“, Wörter oder Begriffe ähnlicher Bedeutung oder deren Negationen. Diese zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf Annahmen zu vielen wichtigen Faktoren, die dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen ausgedrückten oder implizierten Ergebnissen abweichen: die wirtschaftlichen Umstände, die Takedas globales Geschäft umgeben, einschließlich der allgemeinen wirtschaftlichen Bedingungen in Japan und den USA; Wettbewerbsdruck und Entwicklungen; Änderungen der geltenden Gesetze und Vorschriften; der Erfolg oder Misserfolg von Produktentwicklungsprogrammen; Entscheidungen der Aufsichtsbehörden und deren zeitlicher Ablauf; Zins- und Währungsschwankungen; Ansprüche oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von vermarkteten Produkten oder Produktkandidaten; die Auswirkungen von Gesundheitskrisen, wie der neuartigen Coronavirus-Pandemie, auf Takeda und seine Kunden und Lieferanten, einschließlich ausländischer Regierungen in Ländern, in denen Takeda tätig ist, oder auf andere Facetten seines Geschäfts; der Zeitpunkt und die Auswirkungen von Integrationsbemühungen mit akquirierten Unternehmen nach der Fusion; die Fähigkeit, Vermögenswerte zu veräußern, die nicht zum Kerngeschäft von Takeda gehören, und der Zeitpunkt einer solchen Veräußerung; sowie andere Faktoren, die in Takedas jüngstem Jahresbericht auf Formular 20-F und Takedas sonstigen Berichten, die bei der US-amerikanischen Börsenaufsicht SEC (Securities and Exchange Commission) eingereicht wurden und verfügbar sind auf Takedas Website unter: https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ oder unter www.sec.gov. Takeda übernimmt keine Verpflichtung, jegliche in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen oder sonstige eventuelle zukunftsgerichtete Aussagen zu aktualisieren, sofern dies nicht gesetzlich oder börsenrechtlich vorgeschrieben ist. Vergangene Ergebnisse sind kein Indikator für zukünftige Ergebnisse, und die Ergebnisse von Takeda in dieser Pressemitteilung weisen eventuell nicht auf Takedas zukünftige Ergebnisse hin und sind keine Schätzung, Prognose oder Vorhersage dazu.



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